[發(fā)明專利]用于治療與HERV-W包膜蛋白表達(dá)相關(guān)的疾病中的髓鞘再生阻斷的化合物有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201610152679.5 | 申請(qǐng)日： | 2013-10-01 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN105709224B | 公開（公告）日： | 2020-06-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 艾爾韋·佩龍;雷扎·菲魯茲;帕特里克·庫里;拉斐爾·福卡爾;亞歷山德拉·馬德拉;朱莉·茹阿諾 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 吉納羅公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K39/42 | 分類號(hào)： | A61K39/42;A61K45/06;A61K31/155;A61K31/194;A61K31/221;A61K31/223;A61K31/225;C07K16/10 |
| 代理公司： | 北京市萬慧達(dá)律師事務(wù)所 11111 | 代理人： | 王蕊;吳曉輝 |
| 地址： | 瑞士普蘭*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 治療 herv 包膜 蛋白 表達(dá) 相關(guān) 疾病 中的 髓鞘 再生 阻斷 化合物 | ||
本發(fā)明涉及新穎的化合物和組合物，用于預(yù)防和/或治療一種新發(fā)現(xiàn)的損害機(jī)制，該機(jī)制在與HERV?W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型，表達(dá)相關(guān)的疾病中阻礙成熟神經(jīng)系統(tǒng)(NS)的內(nèi)源髓磷脂修復(fù)能力。
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2013年10月1日、申請(qǐng)?zhí)枮?01380051713.4、發(fā)明名稱為“用于治療與HERV-W包膜蛋白表達(dá)相關(guān)的疾病中的髓鞘再生阻斷的化合物”的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新穎的化合物和組合物，用于預(yù)防和/或治療一種新發(fā)現(xiàn)的損害機(jī)制，該機(jī)制在與HERV-W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型表達(dá)相關(guān)的疾病中阻礙成熟神經(jīng)系統(tǒng)(NS)的內(nèi)源性髓磷脂修復(fù)能力。
該新穎的治療方法將抑制Env對(duì)于少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)的上游致病效果與抑制Env對(duì)于OPCs分化的致病性的最下游效應(yīng)因子(NO自由基)結(jié)合起來，目前表明這些下游效應(yīng)因子能夠阻礙HERV-W相關(guān)疾病中的髓鞘再生，影響神經(jīng)系統(tǒng)。
本發(fā)明涉及治療組合物，其包含(i)至少一種抗-HERV-W Env配體和/或(ii)至少一種一氧化氮自由基(NO)抑制藥物，其用于預(yù)防和/或治療與HERV-W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型表達(dá)相關(guān)的疾病中的髓鞘再生阻礙。
當(dāng)組合配體和NO抑制藥物二者時(shí)，所述組合物靶向上游誘導(dǎo)物Env，以及在該新闡明的過程中導(dǎo)致NS病變中的髓鞘再生阻斷的下游NO效應(yīng)物。
此外，兩種類型化合物的協(xié)同作用(分別靶向Env和NO)增強(qiáng)了治療具有非髓鞘再生病變的患者的快速性和效力，所述患者中的非髓鞘再生病變由HERV-W的活化(特別在與作為病毒粒子從MS細(xì)胞中分離1而來的MSRV亞型相關(guān)時(shí))和由神經(jīng)系統(tǒng)中其Env蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)。
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一種抗-HERV-W Env配體，其用于預(yù)防和/或治療與HERV-W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型，表達(dá)相關(guān)的疾病中的髓鞘再生阻礙。
在本發(fā)明中，術(shù)語“分化阻斷”、“髓鞘再生阻斷”或“髓鞘再生阻礙”用于概括新發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，如實(shí)施例1所描述，該現(xiàn)象包括：(i)由HERV-W包膜蛋白(特別是來自MSRV亞型)誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)分化被抑制，(ii)由此導(dǎo)致OPCs產(chǎn)生的NO和(iii)由此導(dǎo)致OPCs產(chǎn)生髓磷脂被抑制，如在實(shí)施例1中所述。
與HERV-W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型，表達(dá)相關(guān)的疾病被定義為影響神經(jīng)系統(tǒng)的HERV-W相關(guān)疾病，且更特別地，但以非限定方式被定義為以下疾病：多發(fā)性硬化(MS)，更特別地為復(fù)發(fā)減緩型多發(fā)性硬化(RRMS)、諸如繼發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化(SPMS)或原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化(PPMS)的進(jìn)行性多發(fā)性硬化、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(CIDP2)、諸如精神分裂癥或雙相情感障礙6的精神病，在上述疾病中也有髓磷脂損傷的描述3-5。
一般來說，多發(fā)性硬化(MS)病變歸因于免疫介導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞減少和髓鞘損失，伴有軸突損害。由來自神經(jīng)系統(tǒng)(NS)炎性病變相關(guān)內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒HERV-W家族的多發(fā)性硬化相關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒(MSRV)包膜蛋白(Env)介導(dǎo)的對(duì)于免疫細(xì)胞的作用已被描述7。然而，MSRV-Env對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的直接致病性(涉及由少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPC)進(jìn)行的MS斑塊髓鞘再生的阻斷)先前未知且尚未見報(bào)道。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，抑制Env對(duì)于少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)的上游致病效果是通過使用一種抗-HERV-W Env配體實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的抗-HERV-W Env配體通過其結(jié)合Env蛋白的能力來定義。
配體的術(shù)語“結(jié)合”或“綁定”表示與目標(biāo)抗原(比如ENV，包含其含有表位的片段)的短暫相互作用或結(jié)合。
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