[發明專利]LCZ696關鍵中間體的制備

有效

• 申請號: 201610151805.5
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105601524B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 邱小龍;胡林;鄒平;王東輝;劉呈昭;鄧賢明;游正偉;江中興
• 申請（專利權）人: 海門慧聚藥業有限公司
• 主分類號: C07C227/04
• 分類號: C07C227/04;C07C229/34
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技術領域

本發明屬醫藥化學領域，涉及LCZ696關鍵中間體(4S,2R)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

LCZ696是一種血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑, 英文名為Entresto, 2015年FDA基于其優異的臨床試驗結果批準該藥作為血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，以減少風險心力衰竭患者的心血管死亡及住院治療慢性心力衰竭（NYHAII-IV級）和射血分數降低LCZ696。LCZ696是目前已經失去專利保護的抗高血壓藥物纈沙坦和一種新型抗高血壓藥物Sacubitril(一腦啡肽酶抑制劑)的組合藥品，其結構式如下：

LCZ696的制備工藝中涉及到關鍵中間體(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯的合成。專利WO2014/032627和專利EP1903027公開了(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸衍生物的制備方法。該方法以4-溴聯苯作為起始物料, 在制備格氏試劑后和手性(S)-環氧氯丙烷或(S)-環氧-叔丁基醚反應，得到相應的羥基化合物；隨后羥基化合物和琥珀酰亞胺在偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦作用下發生Mitsunobu反應得到構型反轉的吡咯烷-2,5-二酮中間體；后者使用濃鹽酸脫除保護基和在堿性條件下發生親核取代反應后得到相應的(R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)2-氨基丙-1-醇鹽酸鹽；該鹽的氨基使用Boc保護后的產物在NaClO/TEMPO條件下氧化伯羥基為相應的醛產物，隨后發生Wittig反應和使用LiOH水解乙酯后得到(R)-5-聯苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊-2-烯酸；后者在金屬催化劑[RuI₂(p-cymene)]₂和手性配體mandyphos SL-M004-1的作用下發生不對稱加氫還原，得到(2R, 4S)-5-聯苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊酸；隨后該酸進行乙酯化完成(2R,4S)-5-聯苯基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯的制備。該路線不僅合成步驟多，而且過程中使用到了非常昂貴且商業化不易大量采購的金屬催化劑[RuI₂(p-cymene)]₂和手性配體mandyphos SL-M004-1，因此工業化生產受到限制。專利WO2014/032627和專利EP1903027合成路線如下：

發明內容

經過大量的研發實驗，本發明開發出制備(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯的新路線，其反應方程式如下：

。

本發明的技術特征如下:

1、起始原料4-溴聯苯(式I)在正丁基鋰的作用下生成4-聯苯基鋰(式II)的THF溶液,該溶液隨后直接和手性(S)-環氧鹵代丙烷(式III)反應,生成(S)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-鹵代-丙-2-醇(式IV);

其中式III、IV中X是鹵素,優選氯。

2、(S)-1-([1,1?-聯苯]-4-基)-3-鹵代-丙-2-醇(式III)的羥基使用硅保護基進行保護，制備(S)-1-([1,1?-聯苯]-4-基)-3-鹵代-2-硅氧基丙烷 (式V);

其中該步反應所使用的硅試劑為叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；

式V中R¹是TBS或TBDPS保護基。

3、(S)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-鹵代-2-硅氧基丙烷 (式V)在THF做溶劑的條件下，加入金屬鎂制備格氏試劑(S)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)--2-硅氧基丙烷-3-鹵化鎂(式VI)的THF溶液，然后和(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸叔丁酯(式VII)反應，實現(2R,4R)-5-(1,1'-聯苯基)-4-硅氧基-2-甲基戊酸叔丁酯(式VIII)的制備；

其中式VII中R²是三氟甲磺酰基（CF₃SO₂-）基團；