[發明專利]LCZ696關鍵中間體的制備

有效

• 申請號: 201610151805.5
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105601524B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 邱小龍;胡林;鄒平;王東輝;劉呈昭;鄧賢明;游正偉;江中興
• 申請（專利權）人: 海門慧聚藥業有限公司
• 主分類號: C07C227/04
• 分類號: C07C227/04;C07C229/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯鹽酸鹽的工藝，

(2R,4S)-5-([1,1′-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯鹽酸鹽

其中R³是甲基或乙基；

所述工藝包括式XII在鹽酸和醇類溶劑下反應得到(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯鹽酸鹽，式XII具有如下結構式：

醇類溶劑選自甲醇或乙醇。

2.如權利要求1所述的工藝，式XII是通過式IX和式X或XI發生Mitsunobu反應得到，式IX、式X和XI的化學結構式如下：

Mitsunobu反應使用的膦試劑選自于三苯基膦或三正丁基膦；Mitsunobu反應偶聯試劑選自于偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸異丙酯(DIAD)。

3.如權利要求2所述的工藝，式IX是通過式VIII脫除硅基保護基得到，式VIII化學結構式如下：

該步反應使用的溶劑選自于THF、EtOAc、Dioxane、CH₃CN；

式VIII中R¹是TBS或TBDPS保護基。

4.如權利要求3所述的工藝，式VIII是通過式V制備的格氏試劑式VI和式VII所示化合物反應得到，式V、式VI和式VII具有如下化學結構：

式V中，X是鹵素；

式V中，R¹是TBS或TBDPS；

式VI中，X是鹵素；

式VI中，R¹是TBS或TBDPS；

式VII中，R²是Tf。

5.如權利要求4所述的工藝，式V是通過TBSCl或TBDPSCl保護式IV中的羥基得到，式IV具有如下化學結構：

式IV中，X是鹵素。