[發明專利]一種雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶及其制備方法

在審

• 申請號: 201610150953.5
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105601589A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發明（設計）人: 王靜;林玉龍;郭偉;楊彩琴
• 申請（專利權）人: 河北醫科大學
• 主分類號: C07D295/104
• 分類號: C07D295/104;C07C69/84;C07C67/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及雙苯氟嗪與對羥基苯甲酸按摩爾比為2∶3結 合形成的雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶及其制備方法。

背景技術

在藥物的開發中，活性藥物成分(API)的難溶性、難分散性、低生物利用度、穩定性 等問題是困擾醫藥工業的主要因素，更是制約一個藥物發展的主要因素。目前，大約90％候 選小分子API是難溶性藥物。溶解度小可能導致藥物生物利用度降低，尤其是作為固體劑型 藥物。提高難溶性藥物溶解度是急需要解決的問題，目前已成為研究者們越來越關注的問 題，也是對API新的固體型態的研究要求中的一個重要方面。

晶體工程研究領域的發展為晶態API的快速發展提供了新的解決方案，成就了API 的新種類-藥物共晶。藥物共晶是API分子與小分子前體(CCF)以氫鍵等分子間力結合而成 的超分子體系，需要應用晶體工程學、藥物科學、超分子化學原理和自組裝原則對超分子結 構進行設計。藥物共晶不僅共晶能使特定的藥物分子活性組分的晶體形式的數量大大增 加，而且能夠改善和提高藥物活性成分API的溶解度、生物利用度和穩定性等物理和化學特 性而無需破壞化學鍵。

雙苯氟嗪(Dipfluzine)，河北醫科大學研制開發的哌嗪類鈣拮抗劑(專利號： 200310109642)，為淺黃色或白色細小針狀結晶或粉末，無臭，易溶于二甲基亞砜，在氯仿中 略溶，丙酮、甲醇、乙醇中微溶，水中幾乎不溶，熔點：135.5～136.0℃。雙苯氟嗪可以選擇性 的擴張腦血管，顯著防止腦缺血所致的腦水腫，縮小腦梗塞范圍，改善腦缺血所致的體感誘 發電位紊亂和腦血流減少，可以減輕紊亂血小板對于血管壁的反應，有很強的抗血栓作用， 而且上述作用均顯著強于其母體化合物腦嗌嗪或氟桂利嗪，顯示出其作為腦血管疾病治療 新藥的潛在價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型結構的雙苯氟嗪藥物-對羥基苯甲酸共晶及其制 備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性能進行了表征。

本發明所選用原料藥雙苯氟嗪，化學名稱為4[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-1-(4-氟 苯基)-1-丁酮，英文名稱為4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-1-(4- fluorophenyl)-1-butanone，分子式為C₂₇H₂₉N₂OF，分子量為：416.51，其分子結構如a所示； 對羥基苯甲酸分子式為C₇H₆O₃，其結構式如b所示，乙腈的分子式為C₂H₃N，其結構式如c所示。

結構式

本發明的雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶，具有如下特征：

1、X-射線單晶衍射

德國Bruker公司ApexIICCDdiffractometer，Mo-Kα靶本發明制備得到的雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶，其晶體結構簡單概括如下：兩個雙苯氟嗪分子，三個對羥基苯甲酸分子以及一個乙腈分子組成共晶的基本結構單元，其中兩個氫鍵是由對羥基苯甲酸分子的兩個羧基氧原子為氫鍵受體分別與另兩個對羥基苯甲酸分子的羥基為氫鍵供體形成的，另一個是由對羥基苯甲酸分子的羧基氧原子為氫鍵受體與雙苯氟嗪質子化的氮氫鍵為氫鍵供體形成的。因此藥物共晶的基本結構單元為兩個質子化的雙苯氟嗪分子，兩個去質子的對羥基苯甲酸離子和一個對羥基苯甲酸分子以及一個乙腈分子共同構成。藥物共晶為單斜晶系，P2(1)空間群，其中軸長β＝97.49(1)°，Z＝2。

2、X-射線粉末衍射(XRD)

德國Bruker公司D8Advance型X-射線衍射儀，Cu-Kα靶管壓20kV，管流20mA，步長0.02°，掃描速度：6°/min。結果表明：形成的藥物共晶在6.21°～6.73°，8.32°～8.74°，9.87°～10.12°，10.84°～11.02°，13.12°～13.42°，14.02°～14.52°，17.32°～17.62°，18.75°～18.86°，20.01°～20.21°，22.41°～22.65°，23.78°～23.98°，25.42°～25.67°，26.87°～27.03°有尖銳的衍射峰。

3、差示掃描量熱法(DSC)