[發明專利]一種富馬酸泰諾福韋酯的生產工藝

在審

• 申請號: 201610149524.6
• 申請日: 2016-03-16
• 公開（公告）號: CN105566394A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 李建華;趙協超
• 申請（專利權）人: 荊門市帥邦化學科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

技術領域

本發明涉及一種富馬酸泰諾福韋酯的生產工藝。

背景技術

富馬酸泰諾福韋酯(化學名：9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧羰基)氧基]甲氧基] 磷?；鵠甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽)，是由美國GleadSciences公司研發， 2001年10月首次在美國上市。它具有抗HIV和抗HBV活性的無環核苷磷酸酯類 化合物,是泰諾福韋(II)(化學名：(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺嘌呤)的前藥， 進入人體后很快水解釋放泰諾福韋,產生抗病毒作用。目前，傳統方法制備富馬 酸泰諾福韋酯，都存在產品雜質個數多和雜質殘留較大，質量不高，并且收率 偏低的弊端，進一步工業化放大生產受限。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提出了一種富馬酸泰諾福韋酯的生產工藝，操 作簡單，得到的產品純度高，非常適合工業化生產。

一種富馬酸泰諾福韋酯的生產工藝，包括以下步驟：

步驟1，在反應釜中加入泰諾福韋、N-甲基吡咯烷酮和三乙胺，升溫至 55-59℃，然后滴加氯甲基異丙基碳酸酯，反應結束得到反應液；

步驟2，將步驟1得到的反應液滴加到冰水混合物中，攪拌1.5-2.5小時， 反應釜內有大量白色固體析出，反應釜內冰完全溶解后，開始過濾，并用水淋 洗濾餅，濾干后得到泰諾福韋酯；

步驟3，將步驟2得到的泰諾福韋酯投入至裝有二氯甲烷的反應釜中攪拌溶 解，溶解完全后加入水進行三次水洗、攪拌、靜置、分層，有機層加入無水硫 酸鈉干燥25-35分鐘干燥，干燥完畢后，真空過濾，將濾液在45℃以下， 0.06MPa-0.1MPa真空濃縮得到類白色固體；

步驟4，在步驟3中得到的類白色固體加入異丙醇和富馬酸，加熱至溶清， 然后在4小時內降溫至15-20℃，保溫析晶1.5-2.5小時，析晶完畢后過濾，濾餅 用異丙醇淋洗，干燥后得到富馬酸泰諾福韋酯干品。

優選地，步驟1中，滴加氯甲基異丙基碳酸酯的溫度為56-58℃，滴加時間 1.5-2小時，滴加完畢后繼續保溫反應2.5-3.5小時。

優選地，冰水混合物中的配制方式為：在潔凈反應釜中配制12重量份的冰 水混合物，攪拌中加入1重量份的工業鹽繼續攪拌降溫至-10℃得到。

本發明與現有技術相比，具有以下突出優點和積極效果：

1、在制備泰諾福韋酯過程中反應液直接加入冰水混合物中，通過物理降溫 析晶的方法，既可以得到較純的泰諾福韋酯，又可以使過量的氯甲基異丙基碳 酸酯及其他有機溶劑、催化劑和雜質全部進入水層中；通過二氯甲烷溶解及水 洗可以將泰諾福韋酯夾帶的少量雜質除去，得到的泰諾福韋酯純度在95％以上， 直接成鹽后的產品純度高達99％以上。

2、此工藝反應條件溫和，后處理操作簡單，生產成本低，并且在冰析過 程中，產品可以充分析出得到高純度的泰諾福韋酯，最終收率較高，摩爾收率 69％以上，非常適合工業化生產。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯 然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例?；? 本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得 的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例：

①.在搪玻璃反應釜中加入10kg泰諾福韋，30kgN-甲基吡咯烷酮和11kg 三乙胺，升溫至55-59℃，然后滴加氯甲基異丙基碳酸酯26kg，控制滴加溫度 56-58℃，滴加時間1.5-2小時，滴加完畢后，繼續保溫反應2.5-3.5小時，反 應結束得到反應液；

②.在潔凈反應釜中配制600kg冰水混合物，攪拌中加入工業鹽50kg繼續 攪拌降溫至-10℃，將步驟①的得到的反應液滴加到冰水混合物中，攪拌2小時， 反應釜內有大量白色固體析出，反應釜內冰完全溶解后，開始過濾，并用0-5℃ 的水60kg淋洗濾餅，濾干后得到泰諾福韋酯，HPLC檢測純度≥95％；

③.將步驟②得到的泰諾福韋酯投入至裝有250kg二氯甲烷的反應釜中攪拌 溶解，溶解完全后加入240kg的水進行三次水洗、攪拌、靜置、分層，有機層 加入10kg無水硫酸鈉干燥25-35分鐘干燥，干燥完畢后，真空過濾，將濾液在 45℃以下，0.06MPa-0.1MPa真空濃縮得到類白色固體；