[發(fā)明專利]鐵屎米-6-酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610149243.0
• 申請日: 2016-03-14
• 公開（公告）號: CN105693718B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮鋒;曲瑋;葉峰;柳文媛;張冬萍;唐婧;趙依凡
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鐵屎米-6-酮衍生物或其在藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的鐵屎米-6-酮衍生物選自：2-異丙氧基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-正丁氧基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-乙氨基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-丙氨基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-異丙氨基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-正丁氨基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-二乙氨基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-芐氨基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-嗎啉基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-吡咯烷基甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-甲基哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-乙基哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-乙氧基甲酰基哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(2-氟苯基)哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(4-氯苯基)哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(3-氯芐基)哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)甲酰基鐵屎米-6-酮。

2.權(quán)利要求1所述的鐵屎米-6-酮衍生物的制備方法，其特征在于包括：先合成2-羧基鐵屎米-6-酮，在催化劑作用下，2-羧基鐵屎米-6-酮與R₁X反應(yīng)對2-羧基鐵屎米-6-酮的2位羧基進行結(jié)構(gòu)修飾得到鐵屎米-6-酮衍生物；

其中，2-羧基鐵屎米-6-酮的合成方法為：以L-色氨酸為原料與二氯亞砜在甲醇中反應(yīng)得到L-色氨酸甲酯，L-色氨酸甲酯在酸性水溶液中與乙二醛二甲基縮醛反應(yīng)得到1-二甲氧基甲基-3-甲氧基羰基-1，2，3，4-4H-β-咔巴啉，再脫質(zhì)子得到1-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉，1-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉水解得到1-甲醛基-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉，1-甲醛基-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉進一步與乙酸酐在吡啶溶液中回流反應(yīng)得到2-甲氧基羰基-鐵屎米-6-酮，在溫度20℃～30℃下2-甲氧基羰基-鐵屎米-6-酮在堿性溶液水溶液中水解得到2-羧基鐵屎米-6-酮；

2-羧基鐵屎米-6-酮與R₁X反應(yīng)為：

其中：R₁選自-OR₂、-NHR₃、-NR₄R₅、含一個或多個N的雜環(huán)基團，X選自H；

R₂選自異丙基、正丁基；R₃選自乙基、正丙基、異丙基、正丁基、芐基；R₄、R₅分別獨立地選自乙基；

含一個或多個N的雜環(huán)基團選自以下基團：

當R₁選自O(shè)R₂時，催化劑為EDCI和DMAP；當R₁選自-NHR₃、-NR₄R₅或含一個或多個N的雜環(huán)基團時，催化劑為EDCI和HOBT。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鐵屎米-6-酮衍生物的制備方法，其特征在于所述的酸性水溶液為pH2～3的無機酸水溶液；所述的堿性溶液水溶液為pH10～12的無機堿水溶液。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鐵屎米-6-酮衍生物的制備方法，其特征在于2-羧基鐵屎米-6-酮與R₁X的反應(yīng)溫度為20～30℃；

所述的R₁X與2-羧基鐵屎米-6-酮的摩爾比為1～1.2∶1；

所述的EDCI與2-羧基鐵屎米-6-酮的摩爾比為1～1.2∶1；所述的DMAP的用量為催化量；所述的HOBT與2-羧基鐵屎米-6-酮的摩爾比為1～1.2∶1。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鐵屎米-6-酮衍生物的制備方法，其特征在于2-羧基鐵屎米-6-酮與R₁X反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入二氯甲烷稀釋，用水萃取除去水溶性雜質(zhì)，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得混合物，再采用硅膠柱色譜純化得到鐵屎米-6-酮衍生物；其中硅膠柱色譜采用的洗脫液為CH₂Cl₂和MeOH的混合溶液。

6.權(quán)利要求1所述的鐵屎米-6-酮衍生物或其在藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。