[發(fā)明專利]一種高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610149202.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-15
• 公開（公告）號(hào): CN105541953B
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦嶺;許慶;李虹霖;占偉;謝建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都市新功生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J9/00
• 分類號(hào): C07J9/00
• 代理公司: 四川省成都市天策商標(biāo)專利事務(wù)所51213
• 代理人: 李靜云

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的實(shí)施方式涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明的實(shí)施方式涉及一種高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法。

背景技術(shù)

奧貝膽酸obeticholic acid是一種治療膽汁淤積型肝硬化的新藥，對(duì)其應(yīng)用于臨床的原料藥純度要求較高，而在合成制備過程中，常常會(huì)引入其它類似結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，影響了產(chǎn)品的純度。現(xiàn)有技術(shù)專利US2008/0214515 A1公開了采用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化。文獻(xiàn)JMC 2014,57,937-954也采用了柱層析方法純化的報(bào)道；柱層析的工業(yè)化應(yīng)用比較受限；同時(shí)直接采用乙酸丁酯結(jié)晶的方法對(duì)單雜的去除也不徹底，因此現(xiàn)有技術(shù)的缺陷需要得到克服，以得到更好的生產(chǎn)工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法，以期望可以使奧貝膽酸的純化方法更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

為解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明的一種實(shí)施方式采用以下技術(shù)方案：

一種高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法，它是將奧貝膽酸與有機(jī)胺成鹽后在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶而獲得高純度奧貝膽酸的方法。

上述高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法具體包括以下步驟：

步驟一、將奧貝膽酸粗品在有機(jī)溶劑中與有機(jī)胺反應(yīng)獲得奧貝膽酸有機(jī)胺鹽；

步驟二、將所述奧貝膽酸有機(jī)胺鹽進(jìn)行酸調(diào)，使其以奧貝膽酸形式重結(jié)晶。

上述高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法中，所述步驟一的具體操作方法是：將奧貝膽酸粗品溶于3～5倍重量的有機(jī)溶劑中，并加入5～20wt％的有機(jī)胺，回流反應(yīng)2～5h，然后降溫至10～20℃，結(jié)晶析出奧貝膽酸有機(jī)胺鹽，過濾得到奧貝膽酸有機(jī)胺鹽。

上述高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法中，所述步驟二的具體操作方法是：將奧貝膽酸有機(jī)胺鹽溶于水中，向其中加入無機(jī)酸至pH值為2.0～3.0，過濾回收奧貝膽酸，再將奧貝膽酸加入到有機(jī)溶劑中并加熱溶解，然后降溫至20℃，重結(jié)晶析出高純度奧貝膽酸。

上述高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法中，所述有機(jī)胺為苯胺、二苯胺、苯乙胺、三乙胺、乙二胺、二環(huán)己胺、二異丙基乙胺或二乙基乙胺。

上述高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法中，步驟一所述有機(jī)溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或仲丁醇。

上述高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法中，步驟二所述有機(jī)溶劑為乙酸烷酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯等。

上述高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法中，所述無機(jī)酸為硫酸或鹽酸。

上述高純度奧貝膽酸的重結(jié)晶純化方法中，所述高純度奧貝膽酸是指純度＞98.5％、單雜＜0.1％的奧貝膽酸。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果之一是：本發(fā)明所述的純化方法能夠獲得高純度(純度＞98.5％、單雜＜0.1％)的奧貝膽酸，且方法無需采用柱層析等不能大量生產(chǎn)高純度奧貝膽酸的步驟，因此本發(fā)明所述的純化方法更能適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實(shí)施例1

取100g純度89.6％的奧貝膽酸粗品(單雜大于2％)，按其重量的3倍加入丙酮和按其重量的20％加入三乙胺，加熱回流2h后，開始緩慢降溫至10℃，析出結(jié)晶，過濾得到奧貝膽酸有機(jī)胺鹽結(jié)晶。

將該奧貝膽酸有機(jī)胺鹽結(jié)晶用純凈水溶解后用質(zhì)量百分比為10wt％的稀鹽酸酸化至pH值為2.0，過濾干燥得精制奧貝膽酸。

將該精制奧貝膽酸用乙酸乙酯加熱溶解，然后降溫至20℃，析出晶體，過濾干燥可得到純度為98.7％的重結(jié)晶奧貝膽酸(單雜小于0.1％)，回收率為84.5％。

實(shí)施例2

取100g純度89.6％的奧貝膽酸粗品(單雜大于2％)，按其重量的4倍加入乙酸乙酯和按其重量的5％加入乙二胺，加熱回流3h后，開始緩慢降溫至15℃，析出結(jié)晶，過濾得到奧貝膽酸有機(jī)胺鹽結(jié)晶。

將該奧貝膽酸有機(jī)胺鹽結(jié)晶用純凈水溶解后用奧貝膽酸有機(jī)胺鹽質(zhì)量百分比10％的稀硫酸酸化至pH值為2.5，過濾干燥得精制奧貝膽酸。

將該精制奧貝膽酸用乙酸丁酯加熱溶解，然后降溫至20℃，析出晶體，過濾干燥可得到純度為98.9％的重結(jié)晶奧貝膽酸(單雜小于0.1％)，回收率為85.3％。

實(shí)施例3