[發明專利]牛磺熊去氧膽酸的合成方法

有效

• 申請號: 201610146218.7
• 申請日: 2016-03-15
• 公開（公告）號: CN105693810B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發明（設計）人: 占偉;賴永新;謝建;張海林
• 申請（專利權）人: 成都市新功生物科技有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 四川省成都市天策商標專利事務所51213
• 代理人: 劉興亮

技術領域

本發明涉及一種醫藥制造技術領域，具體涉及一種牛磺熊去氧膽酸的合成方法。

背景技術

牛磺熊去氧膽酸，化學名是3α,7β-二羥基膽烷酰-N-牛磺酸(TUDCA)，是1902年從熊膽中發現的結合型膽汁酸，1991年由意大利貝思迪大藥廠研制，并首次在意大利上市。牛磺熊去氧膽酸具有解痙、抗驚厥、抗炎及溶膽石等作用，臨床主要用于治療膽囊膽固醇結石、原發硬化性膽管炎、原發膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。臨床研究表明，牛磺熊去氧膽酸與熊去氧膽酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且無明顯的不良反應。

目前現有的牛磺熊去氧膽酸的合成方法多采用熊去氧膽酸為原料，與牛磺酸縮合反應而得。但是此方法需要的熊去氧膽酸是一種臨床供不應求的原料，且價格較為昂貴，因此不利于大量工業化制備牛磺熊去氧膽酸。

發明內容

[要解決的技術問題]

本發明的目的是解決上述現有技術的問題，提供一種牛磺熊去氧膽酸的合成方法。

[技術方案]

為了達到上述的技術效果，本發明采取以下技術方案：

一種牛磺熊去氧膽酸的合成方法，它包括以下步驟：

步驟一，將鵝去氧膽酸溶于含有三乙胺的丙酮中，冰浴至溫度為0～5℃，然后按照鵝去氧膽酸與氯甲酸烷酯物質的量之比為1：1～1.2的比例逐滴加入氯甲酸烷酯，滴完后，逐漸升至室溫，并攪拌反應2～3小時，過濾去除沉淀；

步驟二，將步驟一得到的濾液在攪拌下，滴加牛磺酸溶液，然后室溫下攪拌反應2～3h，反應結束后，減壓濃縮回收丙酮，殘余液加入水，并調節溶液pH值為2～4，過濾、干燥，得到牛磺鵝去氧膽酸；

步驟三，取牛磺鵝去氧膽酸溶于甲醇中，并加入氧化劑進行氧化反應，控制反應溫度≤20℃，反應結束后，濃縮并加入乙酸乙酯和水分層，有機層洗滌、濃縮、過濾、干燥，得到7-氧牛磺鵝去氧膽酸；

步驟四，取7-氧牛磺鵝去氧膽酸至氫化反應釜中，然后加入溶劑溶解，接著加入氫氧化鈀/碳催化劑，在氫化反應釜中充滿氫氣進行氫化反應，反應結束后，過濾，濾液利用丙酮重結晶，過濾干燥得到所述牛磺熊去氧膽酸。

根據本發明更進一步的技術方案，在步驟一中，所述氯甲酸烷酯為氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯。

根據本發明更進一步的技術方案，于在步驟二中，所述牛磺酸溶液是指將牛磺酸溶于氫氧化鈉中；所述牛磺酸溶液的加入量按鵝去氧膽酸與牛磺酸物質的量之比為5：5～7添加牛磺酸溶液。

根據本發明更進一步的技術方案，在步驟三中，所述氧化劑選自雙氧水、三價鐵離子或秀水中的一種或多種。

根據本發明更進一步的技術方案，在步驟三中，所述有機層洗滌是指依次用硫代硫酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。

根據本發明更進一步的技術方案，在步驟四中，所述溶劑為水和乙醇的混合溶劑或水。

根據本發明更進一步的技術方案，所述水和乙醇的混合溶劑中水與乙醇的體積比為5：1。

根據本發明更進一步的技術方案，在步驟四中，所述氫化反應的條件為在壓力為4Mpa、溫度為80～100℃的條件下反應3～4h。

下面將詳細地說明本發明。

本發明通過利用鵝去氧膽酸作為初始原料，在氯甲酸烷酯的作用下反應得到混合酸酐，接著混合酸酐與牛磺酸反應得到牛磺鵝去氧膽酸，牛磺鵝去氧膽酸依次通過氧化、氫化的反應得到牛磺熊去氧膽酸。在上述反應的過程中，通過嚴格控制反應物的比例和反應條件，在盡量反應完全的情況下有效的避免了較多雜質的產生，同時反應的收率較高。在第三種的氧化反應過程中，控制溫度≤20℃，有效避免產生過多的雜質，利于后期得到的產品的純度。本發明中，所述氫氧化鈀/碳催化劑是指在活性炭上負載有氫氧化鈀的催化劑。

本發明與現有技術相比，具有以下的有益效果：

本發明利用鵝去氧膽酸進行牛磺熊去氧膽酸的制備，該方法成本低、且操作簡單，對環境友好，適于工業化生產。

利用本發明的方法制備得到的牛磺熊去氧膽酸純度高、收率高。

具體實施方式

下面結合本發明的實施例對本發明作進一步的闡述和說明。

實施例1：

取100g鵝去氧膽酸攪拌溶解于250mL丙酮中，加入三乙胺39mL，冰浴冷卻至溫度為0～5℃，逐漸滴入氯甲酸乙酯24.2mL，滴完之后，逐漸升溫至室溫攪拌2小時，過濾除去沉淀，得到濾液即混合酸酐溶液；