[發明專利]一種西替利司他的制備方法

有效

• 申請號: 201610141314.2
• 申請日: 2016-03-11
• 公開（公告）號: CN105622539B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發明（設計）人: 王鶴然;杜志博;黃海石;黃冠彬;蔡明君;彭韙
• 申請（專利權）人: 中山萬漢醫藥科技有限公司;中山萬遠新藥研發有限公司
• 主分類號: C07D265/26
• 分類號: C07D265/26
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務所(普通合伙) 11470
• 代理人: 劉曄

技術領域

本發明涉及藥物制備方法技術領域。

背景技術

西替利司他(2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，Cetilistat)是由Alizyme公司開發的一種長效和強效特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，非全身作用性的體重管理藥物。西替利司他主要通過與胃、小腸腔內的胃脂酶和胰脂酶活性絲氨酸部位形成共價鍵，使酶失活而發揮治療作用。失活的酶不能將食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解為可吸收的非酯化脂肪酸和單酰基甘油。未分解的甘油三酯不能被腸道吸收，從而降低了熱量攝入，使體重得到控制。該藥無需通過全身吸收就可發揮藥效。西替利司他結構式如下：

西替利司他是4H-3，1-苯并噁嗪-4酮類化合物的一種。而合成該類化合物的典型工藝是適當取代的鄰氨基苯甲酸與4當量(也可能更高)的適當氯甲酸酯在吡啶中于0℃至室溫反應，通過“一鍋煮”的方法得到目標產物。而對于那些氯甲酸酯昂貴或者制備困難的情況，則采取分階段投料的方式：首先在有縛酸劑存在的條件下與計量的氯甲酸酯反應，接著再投入合適的試劑實現脫氫環合(dehydrocyclization)。基于以上思路，在美國專利US20030027821、US20070232825、中國專利CN1315813C公開的實施例中提供了兩條合成西替利司他的路線：

從路線設計的角度分析，這兩條路線簡潔，操作少，經濟性好。然而分析實施例提供的數據，路線一分離純化困難，需要柱層析純化，收率只有15％。事實上，氯甲酸十六烷醇酯同時作為反應底物和脫氫環合試劑的原子經濟性也很差，不適合大規模生產使用。相比較而言，路線二的設計更加經濟合理，但是從實施例的數據分析，該路線依然存在副產物復雜，分離純化困難的問題。經柱層析提純后，收率只有31％。路線二的真正缺陷在于未能實施正確的工藝。

因為上述問題，一系列新路線被開發出來。其中美國專利US2003027821、中國專利CN1785967A公開了以下路線：

路線三采用對甲苯異氰酸酯作為起始原料，與氯甲酸十六烷醇酯反應生成氨基甲酸酯中間體，經溴代、羰基化后，由氯甲酸甲酯實現脫氫環合。路線三因大量使用乙酸導致三廢排放多，作為原料藥使用尤其需要注意除去重金屬鈀，需用溴素、鈀催化的壓力反應，對設備要求高，工業化生產成本高。

中國專利CN104341370A針對路線三的缺陷，公開了以下路線：

路線四采用2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯為起始原料，與三光氣反應得到2-甲氧羰基-4-溴苯異氰酸酯，再直接與十六烷醇反應得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴代苯甲酸甲酯。經過Sukuzi偶聯、水解去保護，由氯甲酸乙酯實現脫氫環合。該路線避免了高壓反應，但是依然存在大量酸性廢水，Suzuki偶聯反應推高了生產成本，并且增加了終產品提純(去除重金屬鈀)的難度。

中國專利CN103936687則公開了另外一種路線來避免上述問題：

路線五采用2-氨基-5-甲基苯甲酸作為起始原料，首先與羥基化合物反應上保護，接著與氯甲酸十六烷醇酯反應得到氨基甲酸酯中間體，接著去保護、脫氫環合。該路線反應條件比較溫和，產物純度高(純度≥99.5％，單一雜質≤0.1％)。但是上保護-脫保護兩步降低了總收率，同時推高了物料成本。

相比較而言，美國專利US20030027821、US20070232825、中國專利CN1315813C公開的路線一和路線二，都是將2-氨基-5-甲基苯甲酸滴加到氯甲酸十六烷醇酯的吡啶溶液中，這樣操作產生了一系列的副產物，如下所示：