[發明專利]一種西替利司他的制備方法

有效

• 申請號: 201610141314.2
• 申請日: 2016-03-11
• 公開（公告）號: CN105622539B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發明（設計）人: 王鶴然;杜志博;黃海石;黃冠彬;蔡明君;彭韙
• 申請（專利權）人: 中山萬漢醫藥科技有限公司;中山萬遠新藥研發有限公司
• 主分類號: C07D265/26
• 分類號: C07D265/26
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務所(普通合伙) 11470
• 代理人: 劉曄

1.一種西替利司他的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、提供原料化合物A，2-氨基-5-甲基苯甲酸：

在有機溶劑中，堿的作用下，與氯甲酸十六烷醇酯反應制得化合物B，2-(((十六烷氧基)羰基)氨基)-5-甲基苯甲酸：

S2、將化合物B在有機溶劑中，脫氫環合試劑和堿的作用下，構建化合物C，

西替利司他：

其中，步驟S1中的投料順序依次為化合物A、堿、氯甲酸十六烷醇酯；

步驟S1的投料方法為：將化合物A懸浮于有機溶劑中，滴加堿，待反應液溶清后，滴加氯甲酸十六烷醇酯。

2.根據權利要求1所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：步驟S1中所述氯甲酸十六烷醇酯與2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩爾比為1.02～1.2:1，堿與2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩爾比為1.5～4.0:1。

3.根據權利要求2所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：步驟S2中所述脫氫環合試劑與2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩爾比為3.0～5.0:1。

4.根據權利要求2所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：步驟S2中所述脫氫環合試劑為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯化亞砜。

5.根據權利要求2所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：步驟S2的反應時間為0.5～2.5小時。

6.根據權利要求3～5任意一項所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：步驟S1中所述有機溶劑為二氯甲烷，步驟S2中所述有機溶劑為二氯甲烷和吡啶；步驟S1和S2中所述堿為吡啶，步驟S2使用的吡啶中所含水份的重量百分比小于0.2％。

7.根據權利要求6所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：步驟S2中所述吡啶的投料毫升數為2-氨基-5-甲基苯甲酸克數的11～13倍。

8.根據權利要求7所述的西替利司他的制備方法，其特征在于，步驟S2反應結束后還包括如下步驟：

將S2反應液投入水和二氯甲烷中，分液，有機相用稀鹽酸洗滌，再用純化水洗滌；有機相減壓濃縮，隨后投入正庚烷中，有大量固體析出，過濾，

真空干燥，得到西替利司他；合并后處理得到的水相，用二氯甲烷洗滌兩次，

隨后投入NaOH水溶液調節溶液pH≈8，用二氯甲烷萃取兩次；合并有機相，

減壓濃縮，得到的吡啶中投入已活化的分子篩干燥至含水小于0.2％；合并二氯甲烷，減壓蒸餾，收集冷凝液。