[發(fā)明專利]一種透明質(zhì)酸生物粘合劑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610140153.5
• 申請日: 2016-03-14
• 公開（公告）號: CN105770983B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周應(yīng)山;董齊;殷先澤;楊紅軍;柏自奎;顧紹金;陶詠真;徐衛(wèi)林
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢紡織大學(xué)
• 主分類號: A61L24/08
• 分類號: A61L24/08;A61L24/00;C08B37/08
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所 42001
• 代理人: 王敏鋒

本發(fā)明涉及一種生物粘合劑的制備方法，特別是一種透明質(zhì)酸生物粘合劑的制備方法，屬于生物材料制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明是通過在冷凍干燥法制得的無定型透明質(zhì)酸分子鏈上接枝烯基基團(tuán)，經(jīng)溶解、混合制備得到的生物粘合劑。本發(fā)明采用混合溶劑環(huán)境下的冷凍干燥工藝，大大破壞透明質(zhì)酸的晶型結(jié)構(gòu)，形成無定型結(jié)構(gòu)的透明質(zhì)酸分子，使得透明質(zhì)酸的接枝率大大提高，完全克服因接枝率低下引起的紫外固化速度緩慢、形成的凝膠強(qiáng)度差的問題。本發(fā)明方法制得的生物粘合劑在紫外光的照射下迅速凝膠，且凝膠安全、生物相容性好、可完全降解吸收。本發(fā)明制備方法簡單、成本低，易工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物粘合劑的制備方法，特別是一種透明質(zhì)酸生物粘合劑的制備方法，屬于生物材料的制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

生物粘合劑是一種用于防止組織粘連、止血、手術(shù)中防止空氣和體液泄漏的生物醫(yī)學(xué)材料，其使用可替代傳統(tǒng)復(fù)雜耗時(shí)的外科手術(shù)縫合，起到快速封閉創(chuàng)面、避免創(chuàng)面感染、有效減輕瘢痕的效果。

目前，臨床上使用較多的是氰基丙烯酸酯類粘合劑、纖維蛋白類粘合劑等。中國專利公開號為CN104958781A，公開日為2015年10月7日，發(fā)明名稱為“一種化學(xué)醫(yī)用粘合劑組合物及其制備方法”公開了氰基丙烯酸酯粘合劑的制備方法；中國專利公開號為CN101352581A，公開日為2009年1月28日，發(fā)明名稱為“關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)移植物固定用粘合劑及人纖維蛋白原在制備該粘合劑中的應(yīng)用”等公開了纖維蛋白類粘合劑的制造方法。然而，這些粘合劑仍然存在各種不足之處。氰基丙烯酸酯類粘合劑雖然能在常溫下迅速固化，但是在其使用過程中因聚合反應(yīng)產(chǎn)生的熱量會對機(jī)體組織造成一定程度的灼傷、組織相容性差造成創(chuàng)面愈合效果差等問題；纖維蛋白類粘合劑雖然具有良好的生物相容性和可降解性，但是因其來源為異體的人或動物血清而可能存在潛在的病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，其臨床使用的安全性受到廣泛關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種安全、生物相容好、可降解吸收的生物粘合劑的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，其技術(shù)方案如下，一種透明質(zhì)酸生物粘合劑的制備方法，所述制備方法按以下步驟進(jìn)行：

a. 糊狀無定型透明質(zhì)酸的制備

將透明質(zhì)酸和非質(zhì)子溶劑置于去離子水中，透明質(zhì)酸與去離子水質(zhì)量體積比為1：10～200，非質(zhì)子溶劑與去離子水體積比為1：10～50，室溫下攪拌1～24小時(shí)，將透明質(zhì)酸、非質(zhì)子溶劑、去離子水形成的溶液在溫度為-10～-50℃、壓強(qiáng)為50～200Pa條件下，干燥24～72小時(shí)，得到糊狀無定型透明質(zhì)酸；

b. 馬來酰化透明質(zhì)酸的制備

將由步驟a得到的糊狀無定型透明質(zhì)酸和馬來酸酐置于非質(zhì)子溶劑中，糊狀無定型透明質(zhì)酸與非質(zhì)子溶劑質(zhì)量體積比為1：5～200，糊狀無定型透明質(zhì)酸分子鏈上羥基與馬來酸酐的酸酐基摩爾比為1：0.1～20，室溫下攪拌均勻，在25～80℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為12～48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，在糊狀無定型透明質(zhì)酸、馬來酸酐、非質(zhì)子溶劑的混合溶液中加入1mol/L的NaHCO₃溶液，調(diào)整混合溶液的pH至7-8，將混合溶液進(jìn)行透析，透析時(shí)間為2天，形成馬來酰化透明質(zhì)酸溶液，將馬來酰化透明質(zhì)酸溶液在溫度為-50℃、壓強(qiáng)為1～20Pa條件下，冷凍干燥24～72小時(shí)，得到摩爾取代度為0.3～0.8的馬來酰化透明質(zhì)酸；

c. 透明質(zhì)酸生物粘合劑的制備

將由步驟 b得到的馬來酰化透明質(zhì)酸與紫外光引發(fā)劑、磷酸鹽緩沖溶液按照質(zhì)量百分比分別為：

馬來酰化透明質(zhì)酸 1～8%

光引發(fā)劑 0.05～0.1%

磷酸鹽緩沖溶液 91.9～98.95%