[發明專利]4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d′]二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸的制備方法

在審

• 申請號: 201610137076.8
• 申請日: 2014-07-15
• 公開（公告）號: CN105601646A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發明（設計）人: 姜國民;江國慶;李建華;顧學芳;田澍;湯艷峰;顏瑞;郭小青
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 南通市永通專利事務所 32100
• 代理人: 葛雷

1.一種4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d′]二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸的制備方法，其 特征是：包括下列步驟：

（1）4，6-二硝基間苯二酚的合成

a、磺化反應

將50mL50%的發煙硫酸加到250mL四口燒瓶中，用冰水冷卻至20℃以下,分批加入 11.0g間苯二酚，升溫至45℃反應1h，反應體系變成白色泥漿狀后，升溫至90℃反應 1h，125℃-130℃反應2h，粉白色泥漿狀逐漸變成紅棕色澄清溶液，冷卻至20℃以下， 待下一步反應使用；

b、硝化反應

用恒壓滴液漏斗向上述反應液中，滴加19.5g65％的硝酸，冰浴冷卻，滴加過程控制溫 度在20℃以下，攪拌，滴加完畢后，升溫至60℃反應3h，冷卻，將反應液倒入裝有500g碎 冰的燒杯中，攪拌，得紅棕色溶液；

c、水解反應

將上述紅棕色溶液倒入1000mL燒瓶中，升溫回流10-11h，冷卻，過濾，水洗，得黃色固 體，干燥，得粗產物4,6-二硝基間苯二酚15.8g，收率79.0%；

d、4,6-二硝基間苯二酚的精制

將10.0g4,6-二硝基間苯二酚（DNR）粗品加入到30mLDMF中，攪拌升溫至70℃待 DNR全部溶解后，加入1.0g活性炭，回流1h，趁熱過濾；將濾液攪拌升溫至70℃，滴加50ml 水，冷卻至室溫，過濾，再用大量水洗后，干燥得DNR淺黃色結晶8.69g，精制收率為86.9%；

（2）4-氨基-6-硝基間苯二酚鹽酸鹽的合成

稱取DNR10.0g，活性炭1.5g，FeSO₄·7H₂O1.0g，量取95%乙醇150mL，加入250mL四口 燒瓶內，攪拌，升溫至50℃，滴加N₂H₄·H₂O7.0g，78℃下回流反應1h；過濾，向濾液中加入 濃鹽酸10mL，濃縮，真空干燥，稱重，得到4-氨基-6-硝基間苯二酚鹽酸鹽13.28g，收率 87.36%；

（3）4-（6-羥基-5-硝基苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸甲酯的合成及精制

向250mL四口燒瓶內，加入4-氨基-6-硝基間苯二酚鹽酸鹽10.33g，對甲氧羰基苯甲酰 氯12.02g，100mL二乙二醇二甲醚，攪拌，120℃反應2h；加入30g多聚磷酸，140℃反應3h,停 止加熱，將反應液倒入1000mL燒杯中，稍冷后加水至1000mL，靜置沉淀，過濾,用大量水沖洗 濾餅，再用30mL的95%乙醇沖洗濾餅,干燥得4-（6-羥基-5-硝基苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸 甲酯15.04g粗品，收率97.6%；

精制：取NHABE粗品10.0g，加入200mLCH₂Cl₂，攪拌，加熱，過濾，濾液旋蒸濃縮，干燥，得 NHABE土黃色粉末7.8g，精制收率為78.0%；

（4）4-（6-羥基-5-氨基苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸甲酯的合成

取4-（6-羥基-5-硝基苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸甲酯8.03g，5%Pd/C0.8g,150mLDMF， 混合于高壓反應釜中，H₂壓力為1.0MPa，機械攪拌,升溫至40-60℃，反應6-9h；冷卻過夜， 過濾，在濾液中加入大量水，析出沉淀，過濾，再用水沖洗濾餅，干燥，得4-（6-羥基-5-氨基 苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸甲酯；

（5）4-(6-(巰基)苯并[1,2-d:5,4-d']二(噁唑)-2-基)苯甲酸的合成

在500mL三口燒瓶中，加入26gKOH，在室溫下，再加入150mL乙醇，磁力攪拌溶解，待其冷 卻至室溫后，在冰水浴冷卻條件下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加40gCS₂，40min滴完；撤去冰 水浴，使體系在常溫下反應2-2.5h，得黃棕色溶液，冷卻結晶，過濾，干燥，得乙氧基黃原酸 鉀；

在150m單口燒瓶內，加入2.84g4-（6-羥基-5-氨基苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸甲酯， 5.5g乙氧基黃原酸鉀，50mL95%乙醇，15mL10%NaOH，攪拌、加熱至完全溶解，70℃反應1h， 85℃回流4-5h；冷卻至室溫，將反應液倒入200mL水中，用稀鹽酸調pH值至3-4，析出沉淀，靜 置過夜，過濾，干燥得粗品；200-300目中性氧化鋁做填充劑，V（CH₂Cl₂）:V（MeOH）=20:1為洗 脫劑進行柱層析，得4-(6-(巰基)苯并[1,2-d:5,4-d']二(噁唑)-2-基)苯甲酸純品2.7g，收 率為86.5%；

（6）4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d′]二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸及其合成方法

在250mL四口燒瓶中，加入4-(6-(巰基)苯并[1,2-d:5,4-d']二(噁唑)-2-基)苯甲酸 3.12g，8g無水K₂CO₃，50mL丙酮，室溫下磁力攪拌30-50min，緩緩滴加10mL硫酸二甲酯， 30min滴完,室溫下反應8-9h，TLC跟蹤反應；室溫下減壓蒸出丙酮,再在冰水浴冷卻下，加入 50mL5%的NaOH溶液，升溫至105℃，回流3h，得到棕色溶液；反應混合液冷卻到室溫后,用 濃HCl調節溶液PH≈3，析出棕色沉淀，過濾，用少量水洗滌濾餅，60℃下真空干燥5h，得目標 化合物4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d′]二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸粗品，收率為 68.48%；以300-400目硅膠做吸附劑，V（n-C₆H₁₄）:V（EtOCOCH₃）=20:1為洗脫劑進行柱層析， 收集目標化合物4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d′]二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸純品，收率 為68.48%。