[發(fā)明專利]一種星形聚乳酸?羥基乙酸共聚物新的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610136747.9
• 申請(qǐng)日: 2016-03-10
• 公開（公告）號(hào): CN105694007B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭勇;葛志敏;王翠偉;曹晴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京悅康科創(chuàng)醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C08G63/08
• 分類號(hào): C08G63/08;C08G63/78
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙)11130
• 代理人: 孟旭,王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種可生物降解的高分子材料，特別是一種星形聚乳酸-羥基乙酸共聚物新的制備方法。

背景技術(shù)

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是一種人工合成可生物降解的高分子材料，具有良好的生物相容性以及一定的機(jī)械性能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用。然而直鏈PLGA在用于藥物載體時(shí)存在一定的缺陷，如無(wú)法引入大量的官能團(tuán)以對(duì)其進(jìn)行修飾，在用于藥物載體時(shí)，容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別并吞噬，從而降低了藥物的生物利用度。

星形聚合物是由三條或三條以上的線形聚合物以化學(xué)鍵相連于同一點(diǎn)而形成的一種聚合物。與直鏈聚合物相比，星形聚合物原子空間排列尺寸小，分子呈球形對(duì)稱結(jié)構(gòu)并且分子間作用力較??；星形聚合物的結(jié)晶溫度和擴(kuò)散系數(shù)較低。

星形聚合物一般可以分為兩種：一種是同臂星形聚合物，即聚合物上每條鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)均相同；另一種是雜臂星形聚合物，即不同支鏈通過(guò)一個(gè)中心點(diǎn)連接成的聚合物。由于星形聚合物結(jié)構(gòu)和支鏈的不同，使其在固態(tài)、熔融狀態(tài)等方面表現(xiàn)出特殊的性質(zhì)。1948年，F(xiàn)lory等通過(guò)縮聚反應(yīng)得到第一個(gè)星形聚合物-四臂或八臂的星形聚酰胺。

星形聚合物特殊的對(duì)稱結(jié)構(gòu)有利于研究聚合物結(jié)構(gòu)與性能之間的關(guān)系。目前，合成星形聚合物的方法主要有“先臂后核法”和“先核后臂法”。先臂后核法就是將單官能團(tuán)線形大分子與多官能團(tuán)偶聯(lián)劑進(jìn)行偶合得到星形聚合物，通過(guò)該方法得到的聚合物臂數(shù)不容易控制而且分布范圍較大；先核后臂法是指采用多官能團(tuán)的引發(fā)劑引發(fā)單體聚合從而得到確定臂數(shù)以及臂數(shù)的星形聚合物，引發(fā)劑中官能團(tuán)的數(shù)目決定了星形聚合物的臂數(shù)，單體與引發(fā)劑的摩爾比決定了臂長(zhǎng)。目前，常用的多官能團(tuán)引發(fā)劑有多羥基化合物，環(huán)硅氧烷等。

吳迪等[吳迪,潘欣,張冬梅,等.微波輻射法合成乳酸-乙醇酸共聚物的研究[J].陜西師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2010(5):47-50.]公開了以下方法：通過(guò)微波輻射法合成了乳酸-乙醇酸共聚物。具體操作為：將乳酸、羥基乙酸按比例加入到反應(yīng)瓶中，然后將反應(yīng)瓶置入微波反應(yīng)器中，在一定的溫度和真空條件下脫水后加入催化劑，保持一定溫度和真空度，反應(yīng)若干小時(shí)，得到粗制產(chǎn)物，經(jīng)洗滌、干燥，得到聚乳酸-羥基乙酸共聚物。

但是該方法的缺點(diǎn)在于：合成的聚乳酸-羥基乙酸共聚物相對(duì)分子質(zhì)量較小，不能滿足作為藥物載體以及生物醫(yī)用材料的條件。

陳永霞等[陳永霞,陽(yáng)紫瑩,等兩親性六臂星型端氨基PEG-PLGA的合成,表征及膠束化行為[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)：2013，34(4):1014-1020.]文獻(xiàn)公開了以下方法：采用開環(huán)聚合法以乙交酯和丙交酯為原料，肌醇為引發(fā)劑合成了星形聚乳酸-乙醇酸共聚物。

其缺點(diǎn)在于：使用的引發(fā)劑肌醇熔點(diǎn)為225-227℃，加熱融化時(shí)使用的溫度較高，操作困難，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

針對(duì)以上背景技術(shù)不足，本發(fā)明提供安全可控的制備星形聚乳酸-羥基乙酸共聚物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種星形聚乳酸-羥基乙酸共聚物的制備方法，所述方法包括以下步驟：

1)將乙交酯和混旋丙交酯混合,然后加入引發(fā)劑和催化劑混勻。通氮?dú)猓缓蟪檎婵?，加熱?0～200℃，反應(yīng)1～18h。

2)反應(yīng)物冷卻，加入有機(jī)溶劑溶解產(chǎn)物，然后加入無(wú)水甲醇，收集沉淀物得到白色的粘稠狀固體。

3)將產(chǎn)物干燥，得到星形PLGA。

其中，

所述引發(fā)劑選自：木糖醇、阿拉伯糖、果糖、半乳糖以及甘露糖，所述引發(fā)劑用量為所述原料用量的0.1～1.5wt％。

所述催化劑選自：辛酸亞錫、異辛酸亞錫、醋酸錫或氯化亞錫，所用催化劑用量為所用原料用量的0.01～0.2wt％。

所述有機(jī)溶劑選自：二氯甲烷。

所用無(wú)水甲醇的溫度為-10～10℃，優(yōu)選的無(wú)水甲醇的溫度為-5～0℃

所述加熱反應(yīng)溫度優(yōu)選的為120～180℃。

所述反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選的為4～10h。

所得產(chǎn)物相對(duì)分子質(zhì)量為48697-58263，相對(duì)分子質(zhì)量分布(PDI)為1.24-1.52。

本發(fā)明的制備方法，合成路線如下：

本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)的主要區(qū)別在于：

使用的引發(fā)劑為木糖醇、阿拉伯糖、果糖、半乳糖以及甘露糖，這些引發(fā)劑的熔點(diǎn)較低，采用開環(huán)聚合時(shí)操作簡(jiǎn)單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

熔融聚合時(shí)反應(yīng)溫度低，而且反應(yīng)時(shí)間短，得到的聚合物相對(duì)分子質(zhì)量分布(PDI)分布窄。

本發(fā)明的核心創(chuàng)新點(diǎn)和改進(jìn)點(diǎn)在于：