[發(fā)明專利]一種合成地加瑞克的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610136374.5 | 申請日： | 2016-03-10 |
| 公開（公告）號： | CN105524143B | 公開（公告）日： | 2019-01-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 郭德文;曾德志;童光彬;文永均 | 申請（專利權(quán)）人： | 成都圣諾生物制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07K7/23 | 分類號： | C07K7/23;C07K1/06;C07K1/04 |
| 代理公司： | 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227 | 代理人： | 趙青朵 |
| 地址： | 611330 四川省*** | 國省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 合成 加瑞克 方法 | ||
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，公開了一種合成地加瑞克的方法。本發(fā)明所述方法整體將地加瑞克的合成從第5位和第6位氨基酸處分為兩個部分進行合成，并針對其中的部分保護氨基酸采用適宜的保護基，最后配合使用特定的酸解劑完成整個合成過程。本發(fā)明選擇合適的合成方案，選擇相適應(yīng)的保護基和酸解劑，在優(yōu)化了整個合成工藝，顯著地提高了地加瑞克的純度，具有較高的總收率，并且避免毒性乙內(nèi)酰脲降解產(chǎn)物的產(chǎn)生。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成地加瑞克的方法。
背景技術(shù)
地加瑞克是丹麥輝凌制藥有限公司研發(fā)的促性腺激素釋放激素(GnRH)受體抑制劑類藥物，可逆性抑制垂體GnRH受體來減少促性腺激素釋放繼而抑制睪酮的釋放。本品通過抑制對前列腺癌持續(xù)生長至關(guān)重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。以激素治療前列腺癌來降低睪酮濃度的初期卻造成睪酮濃度激增，此初始刺激該激素受體可暫時性促進腫瘤生長而不是抑制它，而地加瑞克則不會。美國FDA于2008年12月批準(zhǔn)地加瑞克上市，主要針對晚期前列腺癌患者，通過抑制睪丸激素來延緩前列腺癌的病程發(fā)展。
Ⅲ期臨床研究顯示，地加瑞克降低睪酮濃度的效果至少可與亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑(Lupron Depot)相媲美，而且降低睪酮濃度在統(tǒng)計學(xué)上顯著快。在治療的第3日，本品組96％達到去生殖腺的睪酮濃度，亮丙瑞林組效果為0％。第14日，本品組99％達到去生殖腺的睪酮濃度，亮丙瑞林組為18％。
在臨床研究中，前列腺特異抗原(PSA)濃度可作為監(jiān)測的第2個療效判斷終點。使用地加瑞克2周后降低PSA 64％，1月后85％，3月后95％，在治療的整個1年中始終抑制PSA。
地加瑞克結(jié)構(gòu)式為：
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2
國內(nèi)外關(guān)于地加瑞克制備報道的報道很多，美國專利US5925730采用Boc固相合成方法，該方法規(guī)模很小，僅報告了純度，產(chǎn)品純度為98％，同時該方法需要使用氫氟酸(HF)裂解，對人和環(huán)境有較大的危害，不適合大規(guī)模工業(yè)合成。
中國專利CN201310336446.7采用Fmoc合成方法，該方法報道的制備規(guī)模同樣很小，為了避免Aph(Hor)在堿性條件下重排產(chǎn)物乙內(nèi)酰脲毒性降解產(chǎn)物的產(chǎn)生，在工藝過程中采用了固相片段縮合法以及特有保護氨基酸Aph(Mmt/Dmt)和Aph(Cbm)，操作相對復(fù)雜，所使用的保護氨基酸和片段價格昂貴，生產(chǎn)成本較高；中國專利CN201210460195.9采用Fmoc固相合成方法，該方法報道的制備規(guī)模同樣很小，為了避免Aph(Hor)在堿性條件下重排產(chǎn)物乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)生，對Aph采用了可選擇性脫保護的保護基Trt，但是其在脫保護過程中采用TFA/DCM，會導(dǎo)致其采用的保護氨基酸Lys(iPr，Boc)中Boc部分脫落，從而讓Lys(iPr)裸露的氨基與后續(xù)的L-4,5-,二氫乳清酸反應(yīng)生成新雜質(zhì)，同樣其操作也相對復(fù)雜，所使用的保護氨基酸價格昂貴，生產(chǎn)成本較高；此外上述2個專利還存在地加瑞克收率不高的問題，在40％做左右，這些和其總體的合成工藝有關(guān)。
中國專利CN201410427405.4采用Fmoc固相合成方法，該方法操作路線最簡單，收率也相對前述2個中國專利高一些，但其無法避免結(jié)構(gòu)中的Aph(Hor)在堿性條件下重排產(chǎn)物乙內(nèi)酰脲降解產(chǎn)物的產(chǎn)生，同時所使用的Aph(Cbm)和Aph(Hor)的保護氨基酸同樣非常昂貴，工藝成本較高。
發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的合成地加瑞克的方法，使得本發(fā)明所述方法在保證地加瑞克的純度前提下提高其總收率，且同時避免重排產(chǎn)物乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)生。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
一種合成地加瑞克的方法，包括以下步驟：
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