[發(fā)明專利]一種合成地加瑞克的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610136374.5
• 申請(qǐng)日: 2016-03-10
• 公開（公告）號(hào): CN105524143B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭德文;曾德志;童光彬;文永均
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都圣諾生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/23
• 分類號(hào): C07K7/23;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

1.一種合成地加瑞克的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1、保護(hù)的D-丙氨酸在縮合試劑和活化試劑作用下和氨基偶聯(lián)有保護(hù)基的氨基樹脂進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到肽樹脂1；

步驟2、按照地加瑞克氨基酸序列C端到N端的順序，從肽樹脂1出發(fā)，在縮合試劑和活化試劑作用下，將保護(hù)的Pro、保護(hù)的Lys(ipr)、保護(hù)的Leu和Boc-D-Aph(Fmoc)進(jìn)行逐一延伸偶聯(lián)，然后去除D-Aph(Fmoc)中的側(cè)鏈Fmoc保護(hù)基生成D-Aph(NH₂)，獲得肽樹脂2，所述保護(hù)的Lys(ipr)為保護(hù)的Lys(ipr,Z)；

步驟3、將肽樹脂2中D-Aph(NH₂)中的側(cè)鏈氨基在有機(jī)堿的催化下與叔丁基異氰酸酯反應(yīng)生成D-Aph(tBu-Cbm)，獲得肽樹脂3；

步驟4、按照地加瑞克氨基酸序列C端到N端的順序，從肽樹脂3出發(fā)，在縮合試劑和活化試劑作用下，依次延伸偶聯(lián)保護(hù)的Aph(Boc)、保護(hù)的Ser(Bzl)、保護(hù)的D-Pal、保護(hù)的D-Cpa、保護(hù)的D-Nal以及Ac₂O，得到肽樹脂4；

步驟5、脫除肽樹脂4中保護(hù)的Aph(Boc)中的側(cè)鏈Boc保護(hù)基，在縮合試劑和活化試劑作用下接入L-4,5-二氫乳清酸，獲得地加瑞克樹脂；

步驟6、地加瑞克樹脂經(jīng)酸解劑酸解后獲得地加瑞克粗品，所述酸解劑為溴化氫的三氟醋酸溶液；

步驟7、地加瑞克粗品純化后獲得地加瑞克純品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1所述保護(hù)的D-丙氨酸為Fomc-D-Ala或Boc-D-Ala。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟2所述保護(hù)的Pro、保護(hù)的Lys(ipr)、保護(hù)的Leu為：

Fmoc-Pro、Fmoc-Lys(ipr,Z)、Fmoc-Leu；或Boc-Pro、Boc-Lys(ipr,Z)、Boc-Leu。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述氨基樹脂為MBHA樹脂。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述保護(hù)的D-丙氨酸和氨基偶聯(lián)有保護(hù)基的氨基樹脂的摩爾比為1-6:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述縮合試劑為N,N-二異丙基碳二亞胺、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有機(jī)堿、2-(7-氮雜-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/有機(jī)堿、苯并三氮唑-N,N,N′,N'-四甲基脲六氟磷酸鹽/有機(jī)堿、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯/有機(jī)堿中的一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啡啉。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述活化試劑為1-羥基苯并三唑或N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述酸解劑中溴化氫質(zhì)量百分比濃度為5-10％。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟4所述保護(hù)的Aph(Boc)、保護(hù)的Ser(Bzl)、保護(hù)的D-Pal、保護(hù)的D-Cpa、保護(hù)的D-Nal為：

Fmoc-Aph(Boc)、Fmoc-Ser(Bzl)、Fmoc-D-Pal、Fmoc-D-Cpa、Fmoc-D-Nal。