[發明專利]一種羅氟司特的制備方法

有效

• 申請號: 201610136234.8
• 申請日: 2016-03-10
• 公開（公告）號: CN105646338B
• 公開（公告）日: 2018-03-16
• 發明（設計）人: 楊兆輝;陳玉明;段勇;段瑞祥
• 申請（專利權）人: 楊兆輝
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司11212
• 代理人: 談杰

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體地，涉及一種羅氟司特的制備方法。

背景技術

羅氟司特(roflumilast)是一種選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，通過抑制磷酸二酯酶4的活性，阻斷導致COPD的肺部炎癥過程，從而減輕患者癥狀、防止疾病惡化。國外醫學家分析預測，在社會環境和治療延誤的影響下，COPD將是人類喪失工作能力的主要病因之一。據世界衛生組織估計，COPD在全球疾病死亡原因中，僅次于心臟病、腦血管病和急性肺部感染，與艾滋病一起并列第4位。目前全球有超過2.1億COPD患者，且死亡率正在逐年增加。作為COPD的治療藥物，具有廣泛的應用前景。羅氟司特的化學名為N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，化學醫藥科學家對羅氟司特進行了廣泛的研究。

制備羅氟司特的方法中，例如WO2005026095、CN102351787B等，都是以3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸為中間體，然后酰氯化，與3,5-二氯-4-氨基吡啶縮合形成目標酰胺。具體如下所示：

該方法中使用酰氯作為反應物活性高、不穩定，收率低，并且該方法需要使用強堿如氫化鈉、叔丁醇鹽等，條件苛刻，對操作者的健康安全造成危險，也不利于工業化擴大生產。

鑒于羅氟司特的良好藥效和巨大前景，因此，本領域亟需收率高、安全簡單的羅氟司特制備方法。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有的羅氟司特的制備方法中反應收率低、條件苛刻等缺陷，提供一種羅氟司特的制備方法。

本發明的發明人在研究中意外發現，在甲基亞磺酸的催化下3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸能夠與甲醇迅速發生酯化反應，并且該條件下，不會對環丙基甲氧基以及二氟甲氧基等產生影響，副產物少，酯化收率明顯提高；另外，發明人還發現在堿作用下，氯化亞金能夠提高上述酯化產物與4-氨基-3，5-二氯吡啶進行胺解反應由此得到羅氟司特。

在銅鹽和三乙胺存在下，將碳青霉烯雙環母核與(2S,4S)-1-對硝基芐氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六環的混合溶劑中進行接觸反應，能夠提高(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-對硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯的收率，進一步地，上述反應采用梯度溫度進行加氫，(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-對硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯生成反應更快，收率更高；本發明的發明人還發現將(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-對硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯和四丁基氯化銨以及磷酸鹽緩沖溶液混合然后加氫反應，收率更高，副產物更少。

為了實現上述目的，本發明提供一種羅氟司特的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

1)3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亞磺酸的催化下在甲醇中攪拌反應，所述攪拌反應的溫度為50-60℃，反應結束后將反應液傾入水中，乙酸乙酯萃取，濃縮，水洗，干燥得3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；

2)將步驟1)得到的3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯與4-氨基-3，5-二氯吡啶在碳酸鉀以及氯化亞金的存在下進行胺解反應，胺解反應的溶劑為1，4-二氧六環，胺解反應的溫度為85-90℃，反應結束過濾，濾液濃縮，加水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚中重結晶，得羅氟司特。

為了提高酯化反應的收率，優選情況下，在步驟1)中，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與甲基亞磺酸的摩爾比為1:0.25-0.65，每100g3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸使用甲醇的量為80-150ml。進一步優選地，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與甲基亞磺酸的摩爾比為1:0.35-0.5。

在本發明中，氯化亞金在胺解反應中起到關鍵作用，這是因為金元素能夠與羰基氧原子結合，增大羰基極化，使得胺氮原子親核更容易。優選情況下，在步驟2)中，4-氨基-3，5-二氯吡啶、碳酸鉀、氯化亞金用量與步驟1)3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩爾比為1-1.2：0.8-1.5：0.5-0.8：1