[發明專利]一種四氫吲哚-4酮三肽類化合物，制備方法及其在抗腫瘤藥物中的用途

有效

• 申請號: 201610134476.3
• 申請日: 2016-03-10
• 公開（公告）號: CN105693819B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: 黃年玉;劉明國;楊權力;賀海波;王龍;李榮坤;李東偉
• 申請（專利權）人: 三峽大學
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097;C07K1/02;A61K38/06;A61P35/00
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務所 42103
• 代理人: 蔣悅

本發明提供一種四氫吲哚?4酮三肽類化合物，該藥物的結構式如下：其制備方法是以四氫苯并吲哚?4?酮為原料，由氫氧化鈉溶液水解得到吲哚酸；將吲哚酸中間體與不同類型的氨、醛及異腈通過環化、水解、多組分反應等反應合成四氫吲哚?4?酮母體的三肽類化合物。本發明將該類化合物應用與抗胃癌、乳腺癌、肝癌的藥物中，該類化合物對腫瘤細胞均表現出選擇性抗增殖作用，可為腫瘤化療的提供替代藥物。

技術領域

本發明提供一種四氫吲哚-4酮三肽類化合物，及其制備方法，并將其應用于制備治療抗胃癌、乳腺癌、肝癌的藥物上，屬于該類化合物對腫瘤細胞均表現出選擇性抗增殖作用，可為腫瘤化療的提供替代藥物。

背景技術

目前腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的主要誘因，全世界每年約有13％的人數死于惡性腫瘤，中國也有60％以上的癌癥死亡率。隨著世界人口老齡化，這一數字也將繼續上升，給家庭和社會造成無法彌補的損失。腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的異常病變。惡性腫瘤的異常病變可發生在細胞內的信號轉導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管生成的重要蛋白質以及細胞與胞外基質的相互作用等因素(閆國婷,胡軍平,張宇婷,孫秀新.抗腫瘤靶向藥物最新研究進展,煤炭與化工雜志，2013年5月第36卷第1期59-67頁)。惡性腫瘤作為全球較大的公共衛生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為新世紀人類的第一殺手。從世界范圍來看，發展中國家面臨著更大的疾病負擔，我國作為一個發展中大國，惡性腫瘤面臨的形勢也愈發嚴峻(吳菲,林國楨,張晉昕.我國惡性腫瘤發病現狀及趨勢,中國腫瘤雜志,2012年第21卷第2期81-85頁)。隨著癌細胞分子生物學、癌病理生理學、癌治療藥理學與免疫學等方面的研究進展,提出了尋找抗腫瘤藥物的新設想與新途徑,建立了各種靶標,并建立相應的模型和方法(張靖，楊柳,高文遠.天然抗腫瘤藥物研究進展，中草藥雜志，2010年6月第41卷第6期1014-1020頁)。

吲哚類化合物是一類重要的雜環化合物，具有廣泛的生物活性。十字花科蔬菜中及大量海洋生物和放線菌中廣泛存在著吲哚類次生代謝產物。近年來，其在抗癌方面的活性引起了人們的普遍關注。目前，SU11248(商品名：舒尼替尼)、長春堿(VLB，Vinblastine)、長春新堿(VCR，Vincristine)、長春地辛(VDS，Vindesine)、長春瑞濱(VBR，Vinorelbine)、靛玉紅等少量含吲哚結構的品種已上市投入使用，毒副作用小和選擇性強等特點已凸現出吲哚類抗癌化合物的特殊效果(劉小余，歐陽貴平.吲哚類抗癌化合物的研究進展,精細化工中間體,2010年10月第40卷第5期1-8頁)。氫化吲哚酮是將吲哚分子中苯環部分或者吡咯環部分氫化、氧代得到的雜環化合物，近年研究表明含有吲哚酮母核的小分子化 合物具有廣泛的生物活性，可作為c-Met激酶抑制劑(王潔穎.2-吲哚酮類c-Met激酶抑制劑化合物的分子設計和活性評價.北京工業大學碩士學位論文,2013年)、酪氨酸激酶抑制劑(金輝.基于受體酪氨酸激酶抑制作用的2-吲哚酮類化合物的分子設計合成與藥理活性篩選.安徽醫科大學碩士學位論文,2011年)、抗腫瘤試劑(張屹,孟霞,秦大偉,張娟,劉文濤,段洪東.吲哚類抗腫瘤藥物的研究進展,化工中間體,2011年第1期15-18頁)。因此，該類化合物的合成方法一直是化學領域的研究熱點。