[發明專利]一種四氫吲哚-4酮三肽類化合物，制備方法及其在抗腫瘤藥物中的用途

有效

• 申請號: 201610134476.3
• 申請日: 2016-03-10
• 公開（公告）號: CN105693819B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: 黃年玉;劉明國;楊權力;賀海波;王龍;李榮坤;李東偉
• 申請（專利權）人: 三峽大學
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097;C07K1/02;A61K38/06;A61P35/00
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務所 42103
• 代理人: 蔣悅

1.一種四氫吲哚-4酮三肽類化合物，其特征在于，該藥物的結構式如下：

中的任意一種。

2.根據權利要求1所述的四氫吲哚-4酮三肽類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)向容器中加入吲哚酮中間體1，用甲醇溶解后冰鹽浴冷卻10min，并逐滴滴加質量濃度為33％的NaOH溶液，攪拌0.5h后，懸出大部分溶劑，用乙酸乙酯萃取三次，水層調節至pH為4，析出大量固體吲哚酸，得到吲哚酸，命名為吲哚酸中間體2；

(2)向容器中加入對氯苯胺和甲酸，用甲苯溶解后加熱回流4小時，冷卻后得到大量固體I，將該固體I和三乙胺于容器中，加入二氯甲烷溶解，冰鹽浴冷卻后逐滴滴加三氯氧磷，室溫反應5-8小時，通過柱層析分離得到異氰中間體，命名為R³-NC，用到的淋洗劑為V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1；

(3)向容器中加入R¹-NH₂和R²-CHO，加入二氯甲烷溶解，室溫反應，20min后加入步驟(2)中的異腈中間體R³-NC和吲哚酸中間體2，通過柱層析分離得到四氫吲哚-4-酮三肽類化合物，即目標產物3，用到的淋洗劑為V_石油醚:V_乙酸乙酯＝5:1；

具體反應方程式為：

其中，R¹為對甲苯基、芐基、苯基、叔丁基、對氟芐基、對溴苯基中的任意一種；R²為乙基、正丙基、氫中的任意一種；R³為對氯苯基或乙酸甲酯基。

3.權利要求2所述的四氫吲哚-4酮三肽類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中吲哚酮中間體1與氫氧化鈉的摩爾比為1：0.5-2，甲醇的用量為原料總重量的15～20倍；

步驟(2)中，對氯苯胺與甲酸的摩爾比為1:1.5-3，甲苯的用量是反應物對氯苯胺與甲酸用量的3-10倍；固體I、三乙胺與三氯氧磷的摩爾比為1：2-5：0.8-1.5，二氯甲烷的用量是固體I、三乙胺與三氯氧磷用量的2-5倍。

4.權利要求2所述的四氫吲哚-4酮三肽類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中吲哚酮中間體1與氫氧化鈉的摩爾比為1：1.5；步驟(2)中，對氯苯胺與甲酸的摩爾比為1：2；固體I、三乙胺與三氯氧磷的摩爾比為1：3：1.2。

5.權利要求2所述的四氫吲哚-4酮三肽類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，R¹-NH₂、R²-CHO、R³-NC和吲哚酸中間體2的摩爾比為1：1：0.8-1.2：0.8-1.2。

6.權利要求1所述的四氫吲哚-4酮三肽類化合物在制備治療抗胃癌的藥物上的應用，其特征在于，化合物結構式為：

中的任意一種。

7.權利要求1所述的四氫吲哚-4酮三肽類化合物在制備治療抗乳腺癌的藥物上的應用，其特征在于，化合物結構式為：

中的任意一種。

8.權利要求1所述的四氫吲哚-4酮三肽類化合物在制備治療抗肝癌的藥物上的應用，其特征在于，化合物結構式為：

中的任意一種。