[發(fā)明專利]一種頭孢唑南的制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610134453.2
• 申請日: 2016-03-09
• 公開（公告）號: CN105646538B
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張李鋒
• 申請（專利權(quán)）人: 上海寧瑞生化技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 北京科億知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11350
• 代理人: 湯東鳳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備工藝，具體涉及一種頭孢唑南鈉的制備工藝。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢唑南為第四代半合成頭孢菌素，具廣譜抗菌活性，作用機制與其它頭孢菌素類藥相似。頭孢唑南對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對青霉素結(jié)合蛋白(PBP)1a、1b、3有高度親和力，通過抑制肽多糖形成交聯(lián)，抑制細菌細胞壁的合成而達殺菌作用。對于耐甲氧西林、頭孢烯的金黃色葡萄球菌，因?qū)ζ涑霈F(xiàn)的特異性青霉素結(jié)合蛋白(PBP)2也具有親和性，故也顯示出抗菌活性。

本品對葡萄球菌屬、鏈球菌屬及對甲氧西林、頭孢烯耐藥的金色葡萄球菌等革蘭陽性菌，腸桿菌屬、沙雷菌屬、擬桿菌屬等革蘭陰性菌均有較強的抗菌作用。靜脈給藥后，吸收良好，藥物吸收后可向膽汁及膽囊組織移行，也可向痰液、子宮、卵巢、骨盆死腔滲出液、骨髓、腦脊髓液等移行，少向乳汁移行。該品主要經(jīng)腎隨尿液排泄。

頭孢唑南的結(jié)構(gòu)式如下：

目前尚沒有可供工業(yè)化生產(chǎn)的成熟制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種頭孢唑南的制備工藝。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：

一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：

(1)稱取7-氨基頭孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ)、AE-活性酯(MAEM，化合物Ⅱ)，混合后研磨均勻，之后加入化合物Ⅲ和三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入聚乙二醇400，攪拌2～5分鐘；

(2)450W微波反應(yīng)2～3分鐘，800W微波反應(yīng)2～3分鐘，1000W微波反應(yīng)3～5分鐘；

(3)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)殘余物用0～5℃冷水洗滌，將剩余固體溶于乙酸乙酯，加入0～5℃石油醚，析出白色固體，干燥即得化合物Ⅳ；

其中，7-氨基頭孢烷酸、AE活性酯和化合物Ⅲ的物質(zhì)的量之比為1：1～1.2：1～1.2，7-氨基頭孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的質(zhì)量比為1：8～10：10～12：18～24：5～8；其反應(yīng)式如下：

優(yōu)選的，7-氨基頭孢烷酸、AE活性酯和化合物Ⅲ的物質(zhì)的量之比為1：1.1：1.1。

優(yōu)選的，7-氨基頭孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的質(zhì)量比為1：9：11：20：7。

優(yōu)選的，步驟(2)為450W微波反應(yīng)2分鐘，800W微波反應(yīng)3分鐘，1000W微波反應(yīng)4分鐘。

優(yōu)選的，步驟(3)中，白色固體在40～50℃條件下真空干燥。

進一步優(yōu)選的，干燥時間為4～6小時。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明采用微波一鍋法反應(yīng)，在三乙胺的堿性作用下，表面活性劑聚乙二醇400使得各反應(yīng)物充分接觸，操作簡便，反應(yīng)時間短，可以高收率獲得高純度的頭孢唑南。本發(fā)明后處理方法簡單，乙酸乙酯溶解后用冷石油醚即可析出高純度的頭孢唑南，所使用的各種原料價格便宜，大大縮減了工藝成本。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。

本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：

實施例1：

本發(fā)明的一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：

(1)稱取2.72g 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)、3.5gAE-活性酯(MAEM，化合物Ⅶ，MW350，0.01mol)，混合后研磨均勻，之后加入1.18g化合物Ⅲ(MW118，0.01mol)和21.76g三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入27.2g聚乙二醇400，攪拌2分鐘；

(2)450W微波反應(yīng)2分鐘，800W微波反應(yīng)2分鐘，1000W微波反應(yīng)3分鐘；

(3)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)殘余物用0℃冷水洗滌，將剩余固體溶于48.96g乙酸乙酯，加入0℃13.6g石油醚，析出白色固體，40℃條件下真空干燥4小時即得5.02g化合物Ⅳ(MW513)，產(chǎn)率97.9％，純度99.9％以上，單雜小于0.01％，乙酸乙酯和石油醚殘留均小于0.001％；