[發明專利]包含丁香脂素的SIRT1活化劑

在審

• 申請號: 201610133542.5
• 申請日: 2012-10-18
• 公開（公告）號: CN105708833A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 金炳奎;鄭炫禹;金秀耿;曺始永;樸贊雄;徐大方;金完起;李尚駿
• 申請（專利權）人: 株式會社愛茉莉太平洋
• 主分類號: A61K31/34
• 分類號: A61K31/34;A61P27/02;A61P37/00;A23L33/105
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊生平

本申請是申請日為2012年10月18日，申請號為201280062749.8，題為《包 含丁香脂素的SIRT1活化劑》的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種包含化學式1的化合物，其衍生物或者其藥學上可接受的鹽 作為活性成分的SIRT1活化劑。本發明還涉及一種包含上述去乙酰化酶1 (SIRT1)活化劑的，用于解毒、改善代謝紊亂(metabolicdisorder)、預防或改 善眼部疾病或者預防或改善免疫性疾病的組合物。

背景技術

吸煙被認為是人死亡主要原因的許多疾病的重要風險因素。吸煙引起的主要 疾病包括肺癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、冠狀動脈疾病、腦血管疾病比如 中風、心力衰竭、循環系統疾病、咽喉癌、口腔癌等。

香煙的煙氣中包含有超過4000種的毒性物質，包括致癌物質。其中，為數 種毒性物質混合物的焦油和尼古丁被認為是重要的有害成分。由于包含于煙草 中的有害成分可抑制被稱為人類長壽基因的SIRT1，從而使吸香煙者對炎癥或嚴 重疾病比如慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感。并且，還已知吸煙可引起線粒體 功能異常。

由于工業發展導致的生活方式的改變以及過多的高卡洛里食物，人類正遭受 以肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、脂肪肝等為代表的代謝性疾病的風險。其中， 考慮到肥胖是代謝性疾病比如2型糖尿病、高脂血癥、脂肪肝的主要原因，因 此可通過預防或者改善肥胖來預防其它代謝性疾病。

肥胖最常由攝入的能量超過身體消耗的能量而引起。更具體地說，多余的能 量以甘油三酯的形式儲存于脂肪組織中。盡管所述脂肪組織就像橡皮氣囊一樣 可儲存大量的多余能量，但與此同時脂肪細胞的尺寸增加。此外，如果要被儲 存的多余能量的量超過脂肪組織的容量，那么可發生脂代謝失調(lipid dysregulation)，脂毒性(lipotoxicity)，其中能量被儲存在其它組織比如肌肉、 肝臟等中的。儲存于各個組織中的脂肪通過脂肪分解變成游離脂肪酸。已知這 些游離脂肪酸可通過涉及JNK、PKC等的信號傳導機制抑制胰島素信號傳導。 胰島素信號傳導的抑制必然會導致胰島素抗性，并由此引起各種代謝性疾病比 如高血糖癥、高脂血癥、高膽固醇癥、2型糖尿病、脂肪肝等。同樣地，肥胖不 僅僅為外觀問題，其還會伴隨各種成人疾病，因此是一個非常嚴重的問題。

視網膜是屬于中樞神經系統的器官。發育完全的視網膜細胞與存在于腦中的 大多數神經元一樣通常不會發生分裂。因此，相比于其它系統，如果視網膜細 胞的功能退化，那么病癥可容易地在組織或器官水平發生，并因此使老化進行 得更快。由于構成眼睛的視網膜、視神經、感光細胞和晶狀體總是暴露于氧化 損傷比如光和紫外線的起因下，因此氧化應激是視網膜細胞功能退化的主要原 因。一旦發生氧化損傷，眼球細胞內的線粒體DNA即被損傷。由于線粒體內缺 乏可修復損傷DNA的酶，因此損傷的線粒體隨時間在細胞內蓄積。如果線粒體 DNA變得不穩定，那么由其合成的線粒體蛋白質會發生改變。作為結果，線粒 體膜電位降低，繼而線粒體能量(ATP)產生減少以及活性氧的生成相對增加。 因此，構成細胞的DNA、蛋白質和脂質發生改變并發生眼睛老化或眼部疾病比 如黃斑變性、葡萄膜炎、青光眼、糖尿病性視網膜疾病和白內障。因此，眼部 疾病可通過抑制線粒體DNA的不穩定性來預防或改善。但是，目前最廣為人知 的延遲眼睛老化的方法是使用抗氧化劑以減少氧化應激的間接方法。

當機體遭受病毒、細菌等侵襲時，受感染的細胞產生組胺、激肽等，其可使 損傷部位的毛細血管擴張并因此使包括巨噬細胞和殺傷細胞的多種免疫細胞更 容易地到達受傷部位。在所述免疫細胞比如巨噬細胞吞噬侵襲的病毒、細菌等 后，溶酶體內的多種酶可將其分解并結束免疫反應。

免疫反應對于維持機體穩態與能量代謝是必需的。先天性免疫是針對來自外 部的非特異性感染源的初級(primary)防御機制并通過炎癥反應保護我們的身 體免受外部的不斷侵襲。所述炎癥反應由于其對于細胞以及組織具有很大的影 響而被嚴格的調節。如果無法正常調控炎癥反應，那么可發生各種免疫性疾病 比如枯草熱、風濕性關節炎、過敏癥或者過敏性皮膚炎。而且，由于即使在沒 有外部病原體時也表現出炎癥相關基因表達增加的慢性炎癥可通過影響胰島素 抗性而引起代謝性疾病比如2型糖尿病，因此調節免疫反應是調節個體內穩態 的先決條件。

發明內容