[發(fā)明專利]一種合成MTH1蛋白抑制劑TH287的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610133407.0
• 申請日: 2016-03-09
• 公開（公告）號: CN105732516A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設計）人: 李國林;李霄;遲惠熔;劉冰
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

技術領域

本發(fā)明涉及一種合成MTH1蛋白抑制劑的方法，尤其涉及一種合成MTH1蛋白抑制劑TH287的方法，屬于化學成技術領域。

背景技術

MTH1(mutThomolog1)是MutT的同源酶,是一種核苷酸焦磷酸酶，主要參與DNA損傷修復過程，尤其在腫瘤細胞的DNA復制過程中發(fā)揮著重要角色。最新的研究表明，MTH1可以清除腫瘤細胞中受損DNA功能結構的氧化構件，使得腫瘤細胞繼續(xù)分裂與增殖，從而維持腫瘤細胞的生存，而更為重要的是正常細胞不需要MTH1，因此，MTH1有可能只與異常的細胞生長密切相關，這使得MTH1作為治療靶點成為人們關注的焦點。

HelgeGad以及SalehA等(MTH1inhibitioneradicatescancerbypreventingsanitationofthedNTPpool[J].Nature,Nature508,215–221；SalehA,C,Warpman-BerglundU,etal.DevelopmentandvalidationofmethodforTH588andTH287,potentMTH1inhibitorsandnewanti-canceragents,forpharmacokineticstudiesinmiceplasma[J].Journalofpharmaceuticalandbiomedicalanalysis,2015,104:1-11.)公開了一種TH287(CAS#:1609960-30-6)的結構和用途，其為MTH1蛋白目前最有效的抑制劑且有作為抗腫瘤藥物使用的前景，但目前尚無TH287合成路線的相關報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種通過兩步法合成MTH1蛋白抑制劑TH287的方法。

為了達到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術手段：

本發(fā)明的一種合成MTH1蛋白抑制劑TH287的方法，其包括以下步驟：

(1)將2-氨基-4,6-二氯嘧啶、乙醇以及40％(w/w)甲胺水溶液混合，回流反應1-2h，反應溫度設定為75-85℃，反應結束后，減壓蒸干溶劑，以石油醚：乙酸乙酯體積比＝3:1的混合溶液為洗脫液，通過硅膠柱色譜法提純得白色固體，即化合物2；

(2)化合物2、2,3-二氯苯硼酸、乙二醇二甲醚(DME)、水以及碳酸鈉投入圓底燒瓶中，氬氣保護下攪拌20-60分鐘，隨后立即加入四三苯基磷鈀，在氬氣保護下回流反應24-60小時，溫度設定為85-95℃；反應結束后，減壓除去溶劑，以石油醚：乙酸乙酯體積比＝3:1的混合溶液為洗脫液，通過硅膠柱色譜法提純得白色粉末固體4，即MTH1蛋白抑制劑TH287。

在本發(fā)明的一個具體實施例中，步驟(1)包括將1.0g2-氨基-4,6-二氯嘧啶和10mL乙醇投入100mL圓底燒瓶中，再加入0.945g40％(w/w)甲胺水溶液，回流反應1h，反應溫度設定為80℃，反應結束后，減壓蒸干溶劑，以石油醚：乙酸乙酯體積比＝3:1的混合溶液為洗脫液，通過硅膠柱色譜法提純得白色固體，即化合物2。

在本發(fā)明的一個具體實施例中，步驟(2)包括依次將1.0g化合物2、1.44g2,3-二氯苯硼酸、30mL乙二醇二甲醚、10mL水以及3.35g碳酸鈉投入250mL圓底燒瓶中，氬氣保護攪拌30分鐘，隨后立即加入0.36g四三苯基磷鈀，氬氣保護回流反應48小時，反應溫度設定為90℃；反應結束后，減壓除去溶劑，以石油醚：乙酸乙酯體積比＝3:1的混合溶液為洗脫液，通過硅膠柱色譜法得白色粉末固體4，即MTH1蛋白抑制劑TH287。

采用本發(fā)明的方法合成MTH1蛋白抑制劑TH287只需要兩部合成就可以得到最終產物，而且產率高，操作方法簡單。

附圖說明

圖1為采用本發(fā)明方法制備得到的TH287的質譜檢測結果；

圖2為采用本發(fā)明方法制備得到的TH287的核磁檢測結果。

具體實施方式

下面結合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術方案的細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內。

實施例1MTH1蛋白抑制劑TH287的合成