[發明專利]一種替卡法林的制備方法

有效

• 申請號: 201610133218.3
• 申請日: 2016-03-09
• 公開（公告）號: CN107176940B
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發明（設計）人: 楊楊;劉佳;朱永強
• 申請（專利權）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類號: C07D311/56
• 分類號: C07D311/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種替卡法林的制備方法，以對醛基苯甲酸和4?羥基香豆素為底物，進行加成反應，再與1,1,1,3,3,3?六氟叔丁醇縮合得到終產物替卡法林，該方法避免了現有技術中高溫條件下進行縮合反應引起的酯水解雜質，純度及收率大幅提升，且操作簡單，后處理方便，更適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種維生素K拮抗劑替卡法林的制備方法。

背景技術

替卡法林為新的口服維生素K拮抗劑(維生素K環氧化物還原酶抑制劑)，其為華法林的類似物，與華法林作用機理相同，由Armetheon公司于2012年從美國ARYxTherapeutics公司獲得授權開發，用于抗凝治療，其結構式為：

對于房顫患者以及安裝人工瓣膜或長期腎臟功能不全患者，現有的口服抗凝藥存在用藥禁忌，替卡法林不僅可用于深靜脈血栓的抗凝治療，同時可預防房顫患者以及安裝人工瓣膜或長期腎臟功能不全患者血栓形成。已經公布的II和III期臨床試驗數據顯示，替卡法林的療效與華法林具有可比性，并可能減少更多的藥物與食物或藥物之間的相互作用，是所有口服抗凝藥中有潛力的藥物之一。2014年4月Armetheon公司同FDA達成特殊協議評價(SPA)，獲批開展一項單獨、開放、關鍵的臨床試驗。

替卡法林制備方法相關報道較少，專利WO2005100336顯示替卡法林制備工藝如下：

步驟1：制備1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙烷-2-基醇-4-甲酸基苯甲酸酯

將對醛基苯甲酸、1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在二氯甲烷中溶解，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，室溫反應48h，濃縮干二氯甲烷，經乙酸乙酯提取，經水、酸、堿、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮干得到上述目標化合物；

步驟2：制備替卡法林

將步驟1得到的化合物與4-羥基香豆素在甲酸三乙胺溶液中140℃反應，降溫，用四氫呋喃抑制結晶，用乙酸乙酯提取，經水、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮干得替卡法林，乙酸乙酯或丙酮重結晶。

經試驗驗證此工藝路線存在缺陷：試驗中發現步驟1反應時間較長，收率不足30％；步驟2反應溫度較高，雜質較多，且反應過程中結構中的酯鍵極易被破壞，水解雜質較多，達35％以上，且后處理過程中難以去除，無法得到合格的成品。

因此需要提供一種反應時間短、收率高、雜質少、反應條件溫和、后處理簡單的替卡法林制備方法。

發明內容

本發明目的是針對現有工藝路線的不足，提供一種新的替卡法林制備方法，具體如下：

一種替卡法林的制備方法，其特征在于反應過程如下：使化合物1與1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇反應，得到替卡法林：

進一步地，上述制備方法的具體反應步驟如下：將化合物1與1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇溶于溶劑C，加入縮合劑，低溫進行反應，得到替卡法林。

進一步地，上述反應過程中還加入催化劑N,N二異丙基乙胺，其與化合物1的摩爾比為2～5：1。

進一步地，上述反應溫度為0～15℃。

進一步地，上述反應中所述溶劑C為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合，其與化合物1的比例為5～20：1，以ml/g單位計。

進一步地，將反應結束后得到的替卡法林加入溶劑D析晶，所述溶劑D為C6-C8烷烴，其與化合物1的比例為5～20：1，以ml/g單位計。