[發明專利]布地奈德和福莫特羅霧化吸入混懸液及其制備方法

在審

• 申請號: 201610131047.0
• 申請日: 2016-03-08
• 公開（公告）號: CN105748447A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: 康彬;馬洋;侯惠民;王健
• 申請（專利權）人: 上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/10;A61K31/58;A61P11/06;A61P11/00;A61K31/137
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及布地奈德和福莫特羅的制劑領域，具體而言，涉及布地奈德和福莫特羅霧化吸入混懸液及其制備方法。

背景技術

布地奈德是一種糖皮質激素，它能抑制支氣管收縮物質的合成和釋放而減輕支氣管平滑肌的收縮反應。布地奈德的全身性副作用較小，因此廣泛應用于哮喘及COPD的治療。

福莫特羅是一種選擇性β2受體激動藥，通過激動腎上腺素受體來擴張支氣管，還可以抑制肥大細胞釋放組胺，從而降低氣道高反應性。

有研究表明，將布地奈德與福莫特羅聯合應用于哮喘和COPD治療，可發揮明顯的協同作用，糖皮質激素可以增加支氣管平滑肌細胞β2受體的數量，而長效β2受體激動藥可以使激素受體活化，從而增加支氣管對激素分子的敏感性。

CN101991582A公開了布地奈德和福莫特羅粉吸入劑在預防哮喘方面的應用，通過對50位哮喘患者的臨床試驗，顯效率為90％，有效率達100％，說明了兩種藥物形成復方制劑對哮喘發作的預防作用，但是這種粉霧劑需要吸入較強的呼吸氣流才能啟動霧化，對于慢性肺疾病患者的老年人和兒童來說，使用起來存在一定限制。

2011103309507公開了一種布地奈德和福莫特羅的氣霧劑及其制備方法，但是作為氣霧劑其中含有拋射劑，其使用要求呼吸動作和啟動霧化動作二者具有較好的協調性，否則將難以將有效劑量的藥物遞送到呼吸道，或遞送劑量不準確，順應性較低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種布地奈德和福莫特羅霧化吸入混懸液及其制備方法，以克服現有技術存在的缺陷，滿足臨床應用的需要。

所述的布地奈德和福莫特羅霧化吸入混懸液，每1000ml混懸液中，有以下含量的組分：

布地奈德0.5-5g，福莫特羅10-100mg，分散劑0.1-0.5g，等滲調節劑1-100g，金屬離子絡合劑0.1-1g，pH緩沖劑0.1～20g，pH調節劑至體系的pH值為4.0-6.0，水補足1000ml；

優選的，每1000ml混懸液中，有以下含量的組分：

布地奈德1～1.5g，福莫特羅45～85mg，分散劑0.2～0.3g，等滲調節劑8～50g，金屬離子絡合劑0.1～0.5g，pH緩沖劑0.9～16g，pH調節劑至體系的pH值為4.0-6.0，水補足1000ml；

所述福莫特羅以成鹽形式存在，包括富馬酸福莫特羅，酒石酸福莫特羅等。

所述分散劑為脂肪酸山梨坦類和聚山梨酯類中的一種或幾種；這些分散劑對布地奈德都有較好的分散性，優選的為吐溫－80、吐溫－60或司盤－80；

所述等滲調節劑為氯化鈉、甘露醇、葡糖糖或甘油等。

所述金屬離子絡合劑為乙二胺四乙酸鹽(例如鈉鹽、鈣鹽)；這些絡合劑對金屬離子都有較強的絡合能力，且可絡合的金屬離子種類多。

所述pH緩沖劑劑為檸檬酸—檸檬酸鈉體系、乙酸—乙酸鈉體系、磷酸二氫鈉—磷酸氫二鈉體系等；

所述pH調節劑為無機酸、有機酸或者無機堿，如氫氧化鈉、鹽酸或乙酸等；

所述布地奈德和福莫特羅霧化吸入混懸液的pH值為4.0-6.0。研究表明，溶液的酸堿度對主藥福莫特羅的穩定性具有一定的影響，通過試驗結果可知，pH為4.0-6.0時，福莫特羅的穩定性最好。

所述布地奈德和福莫特羅霧化吸入混懸液，可通過噴射霧化器或震動網霧化器來進行給藥，通過口腔吸入，并且霧化前不需要再進行配液等處理過程，使用較方便。

所述布地奈德和福莫特羅霧化吸入混懸液的制備方法，包括以下步驟：

步驟A：將福莫特羅溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入等滲調節劑、金屬離子絡合劑和pH緩沖劑，超聲分散溶解形成溶液b；

步驟B：對溶液b進行過濾除菌；

步驟C：將分散劑溶解于水中，獲得溶液c，在溶液c中加入微粉化的布地奈德，進行超聲分散后，對其進行高壓均質化處理形，獲得混懸液d；

步驟D：對混懸液d進行高壓蒸汽滅菌；

步驟E：將溶液b和混懸液d在無菌條件下混合均勻，加注射用水至1000ml，用pH調節劑調節pH至規定值，無菌罐裝至單劑量包裝容器中，即可。

進一步地，上述步驟A中，所用水為注射用水，由于福莫特羅溶解速率緩慢，溶解過程需要超聲處理，待藥物充分溶解；

進一步地，上述步驟B中，采用0.22μm薄膜濾菌器進行過濾除菌；

進一步地，上述步驟C中，布地奈德分散過程需借助超聲處理，高壓均質壓力為500-1500bar，循環3-5次。