[發(fā)明專利]一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法

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• 申請日: 2016-03-08
• 公開（公告）號: CN105622571A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設計）人: 丁建飛
• 申請（專利權）人: 蘇州富士萊醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所(普通合伙) 32113
• 代理人: 朱偉軍

1.一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

A)制備R-硫辛酸：先向配有攪拌裝置的反應容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升溫，滴加硫化鈉水溶液進行環(huán)合反應，環(huán)合反應結束后保溫，接著采用第一有機溶劑萃取并濃縮，得到環(huán)合液，再將環(huán)合液投入到配有攪拌裝置的反應容器中并加入堿溶液進行水解反應，水解反應結束后，冷卻，得到水解液，而后將第二有機溶劑加入到水解液中并用酸調pH值，經萃取，將萃取得到的有機層水洗至中性，接著減壓去除第二有機溶劑，得到初品，最后將混合液劑加入到初品中，升溫溶解，加入第一助濾劑,攪拌吸附，過濾，得到淡黃色的液體，經冷卻析出晶體，得到R-硫辛酸；

B)制備成品，先向由步驟A)得到的R-硫辛酸中加入溶劑攪拌溶解，再加入三羥甲基氨基甲烷，升溫，攪拌溶解，而后加入第二助濾劑過濾，得到淡黃色的液體，冷卻析出晶體，最后經離心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇鹽。

2.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的第一有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化鈉水溶液的mol比為1∶1-2∶1-2。

3.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的升溫是將溫度升至70-100℃；所述滴加硫化鈉水溶液的滴加時間為0.5-5h；所述保溫的時間為0.5-2h；所述硫化鈉水溶液的質量百分比濃度為8-20％。

4.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的環(huán)合液和堿溶液的mol比為1∶1-2，所述的堿溶液為質量百分比濃度為3-10％的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液或碳酸鉀溶液；所述的水解反應的溫度為70-95℃，水解反應的時間為3-20h。

5.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的水解液與所述第二有機溶劑的體積比為1∶0.1-1；所述的用酸調節(jié)pH值是將pH值調節(jié)至pH＝1；所述萃取的萃取次數為兩次；所述的第二有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的酸的摩爾濃度為0.5-2mol/L的鹽酸、硫酸或磷酸溶液。

6.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的升溫溶解的溫度為20-50℃。

7.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的混合溶劑為乙酸乙酯與環(huán)己烷相混合而構成的混合溶劑，所述的初品、乙酸乙酯和環(huán)己烷的重量比為1：5-10:50-100；所述的第一助濾劑為活性炭、硅膠或硅藻土，所述的粗品與助濾劑的重量比為1:0.02-0.05。

8.根據權利要求1或2所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯是由生物酶法制備得到的。

9.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟B)中所述的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、THF、DMF、無水乙醇、95乙醇或甲醇；所述的R-硫辛酸和溶劑的重量比為1：1-1：10；所述的R-硫辛酸和三羥甲基氨基甲烷的摩爾比為1：1.0-1：1.1。

10.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟B)中所述的第二助濾劑為活性炭、氧化鋁、硅膠或硅藻土，所述的R-硫辛酸與第二助濾劑的重量比為1:0.02-0.05所述的升溫的溫度為40-70℃，時間為1-4h；所述冷卻的冷卻溫度為-15-25℃。