[發明專利]一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201610130266.7
• 申請日: 2016-03-08
• 公開（公告）號: CN105622571A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 丁建飛
• 申請（專利權）人: 蘇州富士萊醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所(普通合伙) 32113
• 代理人: 朱偉軍

技術領域

本發明屬于有機藥物化學領域，具體涉及一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法。

背景技術

R-硫辛酸氨基丁三醇鹽(R(α)AlphalipoicAcidTromethaminesalt)是R-硫辛酸的一 種衍生物，其分子量為327.46，其化學結構式如下：

由于R-硫辛酸氨基丁三醇鹽具有消炎和保護細胞的活性(EP427247)、用于治療糖 尿病和抗胰島素性(DE4,343,593)、用于中樞神經系統(ZNS)的葡萄糖的代謝紊亂(DE 4,343,592)和作為食欲抑制劑(DE19,818,563)，因而具有良好的醫學用途例如可用于 醫學制劑(EP702953)。

研究表明：R-硫辛酸氨基丁三醇鹽對治療酸中毒；胰島素依賴和糖代謝紊亂性糖尿病； 抗炎；食品抑制劑(減肥)；腦保護劑等疾病具有潛在的治療價值。鑒于此，合成R-硫 辛酸氨基丁三醇鹽具有積極意義。

目前，工業化制備R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的步驟是：先制備R-硫辛酸，再將R-硫辛 酸與三羥甲基氨基甲烷在熔劑中加入親核化合物進行成鹽反應，得到R-硫辛酸氨基丁三 醇鹽。目前R-硫辛酸的制備主要是通過化學拆分法合成，具體而言，先通過化學法合成 混旋硫辛酸，再用苯乙胺作為拆分劑進行拆分，得到右旋硫辛酸苯乙胺鹽，而后經鹽酸 脫鹽，得到(R)-硫辛酸粗品，最后經精制，得到R-硫辛酸(中國專利申請號02815066.X 強調了由外消旋體α-硫辛酸拆分獲得R-硫辛酸)。前述R-硫辛酸的制備存在工藝復雜， 需要多次結晶，成本高，收率低，且因(S)-硫辛酸不能有效利用而不僅造成資源浪費， 而且對環境產生污染。

鑒于上述已有技術，有必要探索得以彌補前述不足的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備 方法，下面將要介紹的技術方案便是在這種背景下產生的。

發明內容

本發明的任務在于提供一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，該方法有助于顯著 簡化工藝而藉以提高制備效率并且節約能耗、有利于在拆分過程中有效地將(S)-硫辛酸 轉化為有用的產物而藉以避免造成資源浪費并且避免損及環境、有益于提高收率而藉以降 低制備成本并且滿足工業化放大生產要求。

本發明的任務是這樣來完成的，一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，包括以下 步驟：

A)制備R-硫辛酸：先向配有攪拌裝置的反應容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和 硫磺，升溫，滴加硫化鈉水溶液進行環合反應，環合反應結束后保溫，接著采用第一有 機溶劑萃取并濃縮，得到環合液，再將環合液投入到配有攪拌裝置的反應容器中并加入 堿溶液進行水解反應，水解反應結束后，冷卻，得到水解液，而后將第二有機溶劑加入 到水解液中并用酸調pH值，經萃取，將萃取得到的有機層水洗至中性，接著減壓去除第 二有機溶劑，得到初品，最后將混合液劑加入到初品中，升溫溶解，加入第一助濾劑,攪 拌吸附，過濾，得到淡黃色的液體，經冷卻析出晶體，得到R-硫辛酸；

B)制備成品，先向由步驟A)得到的R-硫辛酸中加入溶劑攪拌溶解，再加入三羥甲 基氨基甲烷，升溫，攪拌溶解，而后加入第二助濾劑過濾，得到淡黃色的液體，冷卻析 出晶體，最后經離心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇鹽。

在本發明的一個具體的實施例中，步驟A)中所述的第一有機溶劑為甲苯、乙酸乙 酯、環己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化鈉水溶液的 mol比為1∶1-2∶1-2。

在本發明的另一個具體的實施例中，步驟A)中所述的升溫是將溫度升至70-100℃； 所述滴加硫化鈉水溶液的滴加時間為0.5-5h；所述保溫的時間為0.5-2h；所述硫化鈉水 溶液的質量百分比濃度為8-20％。

在本發明的又一個具體的實施例中，步驟A)中所述的環合液和堿溶液的mol比為1∶ 1-2，所述的堿溶液為質量百分比濃度為3-10％的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉 溶液或碳酸鉀溶液；所述的水解反應的溫度為70-95℃，水解反應的時間為3-20h。