[發明專利]一種用于銀屑病治療的半固體制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201610129308.5
• 申請日: 2016-03-08
• 公開（公告）號: CN107157918B
• 公開（公告）日: 2019-12-27
• 發明（設計）人: 魏冬;俞慶臻;徐若嫻;劉曲;顧兆姝;王軍平
• 申請（專利權）人: 上海通用藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/593;A61K45/06;A61K47/06;A61P17/06
• 代理公司: 31219 上海光華專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 嚴晨;許亦琳

本發明涉及一種用于銀屑病治療的半固體制劑的制備方法，具體包括：1）將半固體制劑總重量的1~5ppm的他卡西醇和治療有效量的皮質類固醇的混合物加入處方量2~40%的基質中，攪拌混合；2）將剩余處方量的基質和其它藥用輔料一起在60~90℃和氮氧摩爾比不小于3.7的氣體保護條件下攪拌；3）將步驟1）和步驟2）中的混合物合并，于60~90℃及在氮氧摩爾比不小于3.7的氣體保護下攪拌混合，得到混合均勻的半固體制劑；本發明所述用于銀屑病治療的半固體制劑制備方法，降低了制備過程中設備的要求，簡化了繁瑣的制備工藝；在保證半固體制劑活性物質的分布混勻性的同時，縮短了半固體制劑制備的時間。

技術領域

本發明涉及一種用于藥物制劑的制備方法，具體為一種用于銀屑病治療的半固體制劑的制備方法。

背景技術

銀屑病，又稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，患病時間長，易于復發，有的病例幾乎終生不愈；其發病以青壯年為主，對患者的身體健康和精神狀態均有所影響；臨床上常為紅斑和鱗屑等癥狀，全身均可發病，以頭皮，四肢伸側較多，在冬季易加重；目前治療銀屑病外用藥物主要有維生素D類衍生物、皮質類固醇類、維A酸類、蒽林、角質脫剝劑等；皮質類固醇是由腎上腺皮質產生的類固醇類物質，多是激素類，如糖皮質類固醇和鹽皮質類固醇等；在牛皮癬的治療中，已知使用聯合治療，其中牽涉一種類固醇化合物，如皮質類固醇化合物，和一種維生素D類似物。

維生素D衍生物活性較高，故其制劑含量都非常低，通常在0.0001~0.0005%之間，在制劑過程中不易混勻；而且維生素D衍生物本身具有光不穩定性和極易氧化的特點；因此，要保證微量活性物質在基質中的均勻性的同時，再保證其在制劑過程中的穩定性及在保存過程中的長期穩定性，將使得維生素D衍生物半固體制劑的制備非常難于付諸實施。

為解決上述問題，常用的方法有等量遞加法，即：將活性成分研細后，加入等量的基質中混勻，再加入與混合物等量的基質混勻，重復如此操作至全部組分混合完畢，且整個混勻過程需要真空或通氮氣；該方法雖能保證微量活性成分在半固體制劑中的均勻性和穩定性，但因活性成分含量非常低、制劑中活性成分和基質含量差別懸殊，重復加入基質的次數多達八千多次，生產上會存在步驟繁瑣、生產時長、過程控制復雜、設備和人力成本消耗成倍加增等問題；并且，繁瑣的生產步驟和過長的生產時間，導致了活性成分的下降和雜質的產生；對藥品來說，活性成分的下降，將影響藥物的有效性；雜質的產生，將影響藥物的安全性。

專利CN201510208126.2披露了一種維生素D和皮質類固醇的多微泡局部組合物及其應用和制造方法：在適宜的條件下，將所述親水性溶劑與所述疏水性溶劑混合，以形成包含至少一種多微泡分散體、至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質類固醇的所述組合物；其公開的是一種多微泡分散體，難以解決半固體制劑領域的混合穩定性、有效性和雜質產生的技術難題，也難以進行技術方面的轉用借鑒。

專利CN200480013008.6描述了另一種制備包含微量活性成分的制劑的方法，所述方法為：在涂有凡士林的容器中稱量活性成分，在過量凡士林中包封活性成分，將帶有活性成分和凡士林的容器引入到混合器中，在混合器中分散活性成分；該方案存在以下缺點：①對混合設備要求非常高(見專利CN200480013008.6的附圖1~9)，制備過程中不僅需不銹鋼圓錐平截頭體，還需密封罩等復雜設備；在步驟1）中的稱量容器結構復雜，容器末端有格柵，容器上下配密封硬塞和多孔塞用于不同操作步驟的轉換，同時需配備連鎖扣以便同步驟3）中用到的混合器結合；步驟3）和步驟4）用到的混合器需配備一定高度的桿和鎖扣以便帶動包封有活性成分的稱量容器旋轉；從該專利CN200480013008.6的附圖2~9可看出，該專利的混合設備結構復雜，生產設備需專門定制，不利于工業化生產，且極大提高了生產成本和運行成本；②混勻時間長：該方案的混勻時間，雖較等量遞加法稍有縮短，卻仍需將微量的活性物質分散至大量的基質中直至均勻，該專利說明書披露的優選實施方案中均化溫度為70~90℃，混勻時間高達3.5h至4.5h；對光、熱均不穩定的維生素D衍生物來說，70~90℃下混合3.5~4.5h，存在活性物質分解和雜質出現的風險。