[發明專利]硼酸類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610125690.2
• 申請日: 2016-03-06
• 公開（公告）號: CN107151255A
• 公開（公告）日: 2017-09-12
• 發明（設計）人: 邵黎明;許玉龍;陳益宜;李煒;謝瓊
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61P43/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域。具體涉及新的硼酸類化合物及其制備方法和用途，尤其涉及新的取代五元雜環硼酸類及取代苯并五元雜環硼酸類化合物及其制備方法和在制備治療與蛋白酶體相關疾病藥物中的應用。

背景技術

現有技術公開了泛素-蛋白酶體通路(Ubiquitin-Proteasome Pathway，簡稱UPP)是真核細胞中蛋白質降解的主要途徑，能夠調控參與細胞周期控制的蛋白質水平，維持不同細胞過程的生物體內平衡。研究顯示，在大部分哺乳動物細胞中，該通路能夠識別和降解錯誤折疊的蛋白質；以及實驗證明，癌癥、心腦血管疾病以及神經退行性疾病的發病與泛素-蛋白酶體通路有重要的聯系。

研究公開了在泛素-蛋白酶體通路中，多重催化的蛋白酶復合物26S蛋白酶體是水解蛋白的主要組分，由兩個調節顆粒19S蛋白酶體和一個圓柱形的20S蛋白酶體組成；19S蛋白酶體位于20S蛋白酶體的兩端，由18個亞基組成，控制著蛋白底物進入20S蛋白酶體空腔中的識別、折疊和易位；20S蛋白酶體由28個亞基構成4個堆疊環，其中7個不同的α亞基(α1-α7)形成兩個外部腔室，7個不同的β亞基(β1-β7)形成具有蛋白水解活性位點的中心腔室；中心腔室中的三個亞基蛋白水解活性已被確定：β1亞基具有谷氨酰轉肽水解活性(PGPH)，β2亞基具有胰蛋白酶樣活性(T-L)，β5亞基具有糜蛋白酶樣活性(CT-L)。

千年制藥公司于2003年成功在美國上市了首個蛋白酶體抑制劑硼替佐米，其用于治療多發性骨髓瘤。所述硼替佐米是共價型可逆的選擇性蛋白酶體抑制劑，主要抑制糜蛋白酶樣活性。硼替佐米的成功開發證明了蛋白酶體的抑制是一種有效的治療策略；然而，臨床數據顯示，硼替佐米存在著較多的毒副作用，例如腹瀉、嘔吐、疼痛性外周神經病變以及血小板減少癥等。迄今為止，這些毒副作用的機制尚不清楚；此外，硼替佐米的臨床使用需要每周兩次的靜脈注射或皮下注射給藥方案，給患者帶來了極大的不便。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供新的硼酸類化合物，進一步制備毒副作用低、給藥靈活、能夠口服的新型蛋白酶體抑制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種結構新穎且具有抑制蛋白酶體功能的新的硼酸類化合物。

本發明的另一目的在于提供上述新型硼酸類化合物的制備方法。

本發明進一步目的在于提供上述新型硼酸類化合物在用于制備治療與蛋白酶體相關疾病的藥物中的應用。

為了達到本發明的目的，采用以下技術方案：

本發明提供了新的硼酸類化合物，其結構如式I所示，

其中：

X為C、O、S或者NH；Y為CR、O、S或者NH；

R為氫、烷基或者芳基。

在本發明的一些實施方案中，式I化合物具有以下結構：

其中：

X為C、O、S或者NH；Y為CR、O、S或者NH；

R為氫、烷基或者芳基。

在本發明的一些實施方案中，化合物為式I-a的S-對映異構體；

其中：

X為C、O、S或者NH；Y為CR、O、S或者NH；

R為氫、烷基或者芳基。

在本發明的一些實施方案中，式I-a化合物具有以下結構：

其中：

X為O、S或者NH；

R為氫、烷基或者芳基。

在本發明的一些實施方案中，化合物為式I-a-1的S-對映異構體；

其中：

X為O、S或者NH；

R為氫、烷基或者芳基。

在本發明的一些實施方案中，式I-a化合物具有以下結構：

其中：

Y為O、S或者NH。

在本發明的一些實施方案中，化合物為式I-a-2的S-對映異構體；

其中：

Y為O、S或者NH。

本發明提供的新的硼酸類化合物，其結構還如如式II所示，

其中：

X為O、S或者NH；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。