[發明專利]一種環丙烷甲酰胺衍生物的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610124176.7
• 申請日: 2016-03-04
• 公開（公告）號: CN105669669A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: 任國賓;弋東旭;陳金姚
• 申請（專利權）人: 上海宣創生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京奉思知識產權代理有限公司 11464
• 代理人: 吳立;鄒軼鮫

技術領域

本發明涉及一種作為JAK抑制劑的環丙烷甲酰胺衍生物的多晶 型，具體地，涉及一種環丙烷甲酰胺衍生物的A晶型、B晶型、D晶型、 G晶型和M晶型及其制備方法。

背景技術

JAK即兩面神激酶(JanusKinase)，是一種非受體型酪氨酸蛋白 激酶，也是一類非跨膜型的酪氨酸激酶。這是因為JAK既能磷酸化與其 相結合的細胞因子受體，又能磷酸化多個含特定SH2結構域的信號分 子。JAK蛋白家族共包括4個成員：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它 們在結構上有7個JAK同源結構域(JAKhomologydomain,JH)，其中 JH1結構域為激酶區、JH2結構域是“假”激酶區、JH6和JH7是受體結 合區域。

TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點，已經通過人遺傳學和小鼠剔除 研究確證(LevyD.和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357 (2007年)1655-1658頁)。

JAK1是免疫炎性疾病領域的新靶點。將JAK1與其它JAK雜二聚 化，能轉導細胞因子驅動的促炎信號傳導。因此，預期抑制JAK1和或 其它JAK對于一系列炎性病癥和其它由JAK介導的信號轉導驅動的疾 病是有治療益處的。

本發明中的環丙烷甲酰胺衍生物鹽酸鹽是化學名為N-[5-[4-[(1,1- 二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]環丙烷 甲酰胺鹽酸鹽，如式(I)所示的化合物，

其是一種JAK類抑制劑化合物，可用于治療或預防JAK參與的炎 癥、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反應以及先天性軟骨畸 形、或與IL6分泌過多引起的疾病。在中國發明專利CN102105471(WO 2010/010190)和CN102482273(WO2010/149769)中，公開了該化合 物自由堿的合成方法；在美國專利申請US20150225398A1中，公開了 式(I)的環丙烷甲酰胺衍生物鹽酸鹽的三種晶型，分別為鹽酸鹽無水 物、鹽酸鹽三水合物、鹽酸鹽甲醇溶劑化物(在本文中，式(I)的環 丙烷甲酰胺衍生物鹽酸鹽三水合物有時也簡稱為“三水合物”)。

眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在 差別，另外其穩定性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性 質對藥物的應用產生一定的影響，從而影響藥物的療效。因此，需要 具有優越的生理化學特性的環丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有利地 在藥物加工和藥物組合物中使用。本發明研制的式(I)的環丙烷甲酰 胺衍生物鹽酸鹽的新晶型未見報道。

發明內容

本發明所要解決的問題是現有的式(I)的環丙烷甲酰胺衍生物鹽 酸鹽溶解度有待提高而影響生物利用度的問題，同時希望能夠尋求式 (I)的環丙烷甲酰胺衍生物鹽酸鹽的新晶型，為固體藥物的療效研究 提供更多的定性定量信息。

為了解決上述技術問題，本發明的第一個方面提供了一種式(I) 的環丙烷甲酰胺衍生物鹽酸鹽的新的晶型，更具體地，為式(I)所示 的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A] 吡啶-2-基]環丙烷甲酰胺鹽酸鹽的新的晶型(本文中稱為“式(I)的環 丙烷甲酰胺衍生物鹽酸鹽A晶型”，有時也簡稱為“A晶型”)，其XRPD 圖譜在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12， 18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48， 28.92，30.08，45.22，47.10，48.76處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為 ±0.2。

本發明所述的式(I)的環丙烷甲酰胺衍生物鹽酸鹽A晶型，具有 與說明書附圖圖1基本上相同的XRPD圖譜。

本發明還提供了制備式(I)的環丙烷甲酰胺衍生物鹽酸鹽A晶型 的方法，包括以下步驟：

(1)向N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑 并[1,5-A]吡啶-2-基]環丙烷甲酰胺中加入水；

(2)向其中加入鹽酸水溶液進行反應；

(3)回流反應一段時間后，將反應物冷卻、過濾、真空干燥從而 得到所述式(I)的環丙烷甲酰胺鹽酸鹽A晶型。