[發明專利]用于抗腫瘤藥物遞送的小分子材料及制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610124031.7
• 申請日: 2016-03-04
• 公開（公告）號: CN105693544B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 俞磊;王華;張磊濤;南麗娟;肖曄;閆志強;王鏡;王依婷;朱建中
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07C235/10
• 分類號: C07C235/10;C07C231/12;A61K47/54;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅,張翔

技術領域

本發明涉及有機化學和納米醫藥技術領域，具體地說是一種用于抗腫瘤藥物遞送的小分子材料及制備方法和載藥應用。

背景技術

隨著全球環境問題日益凸顯，人類與致癌性相關的行為活動增加，全球腫瘤發病率持續升高。化療依然是目前治療腫瘤的主要手段之一，而傳統的抗腫瘤藥物由于水溶性差、缺乏腫瘤組織靶向性和毒副作用等原因，臨床應用受到限制。為了克服這些限制以獲得更好的治療效果，將抗腫瘤藥物通過藥劑學方法取得了很多令人欣慰的成果。如將抗腫瘤藥物與水溶性高聚物進行化學偶聯制得的前藥一般水溶性好、具靶向性。另有研究者將抗腫瘤藥物做成包裹體，或脂質體，也有研究者做成高分子膠束，囊泡及高分子納米粒。雖然上述研究得到的納米系統在體外細胞毒性研究中均表現耐藥量增加、水溶性提高、較好的組織相容性和利用EPR效應取得的靶向給藥性等令人滿意的結果，但是上述系統也各有自己的不足之處，有的合成過程復雜、成本較高不利于工業化生產，有的載藥量太低，有的尺寸太小或太大，有的則釋藥速率太小或太大。

納米膠束前藥納米給藥系統是解決傳統抗腫瘤藥物及其衍生物水溶性差、易產生多藥耐藥性、不具靶向性及治療指數較差等問題的方法之一，該系統由兩部分組成，位于核心的一般是親脂性的抗腫瘤藥物，位于核心外圍的則是親水性的分子。形成納米膠束以后還可以在一定的條件下加入一定量的游離抗腫瘤藥物，該藥物既可以是相同的也可以是不同的，從而為聯合用藥開辟了一條道路，能顯著增加納米膠束前藥體系的載藥量。納米膠束前藥可以形成20-200nm的粒徑，這樣的尺寸在體內既不會因為太小而進入正常組織血管間隙也不會因為太大而不能進入腫瘤組織的血管間隙，從而在不產生或很少產生毒副作用下發揮較強的靶向治療作用。

納米膠束前藥這一體系是綜合了脂質體和高分子前藥二者的優點：脂質體一般包裹游離的抗癌藥物，載藥量比較大；而高分子前藥一般具有酸敏感或熱敏感，但是該體系一般合成過程復雜載藥量較低。研究還顯示，與其他藥物體系相比納米膠束前藥一般具有更長的體內循環時間、更好的穩定性及靶向性。

經對現有文獻探索發現，脂溶性抗腫瘤藥物與一定長度的水溶性糖類衍生物連接能夠使得到的前藥在水溶液中自組裝形成納米膠束，降低藥物的毒副作用，羧基化可進一步增強高分子前藥的水溶性和載藥量，具有較高的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種小分子材料及制備方法，該方法是在D-葡萄糖酸-δ-內酯的基礎上，通過二胺將兩分子葡萄糖酸連接起來，再將葡萄糖羧基化，形成該小分子材料。

本發明的另一目的是提供一種小分子材料在抗腫瘤藥物遞送中的應用，即針對抗腫瘤藥物的水溶性差等問題，利用上述小分子材料，設計、合成、組裝了納米膠束前藥，提高了抗腫瘤藥物的水溶性和生物利用度，并利用腫瘤的EPR效應被動靶向，提高腫瘤部位的藥物濃度，降低藥物毒副作用，以期獲得更好的抗腫瘤療效。

實現本發明目的的具體技術方案是：

一種用于抗腫瘤藥物遞送的小分子材料，其特征在于該小分子材料具有如下所示結構：

其中：m＝2、3、4、5或6；n＝2、3或4。小分子材料與藥物連接形成的納米膠束粒徑能夠控制在100～200nm之間，粒徑分布PDI為0.1～0.3。

一種上述小分子材料的制備方法，特點是該方法包括以下具體步驟：

1)制備二葡糖糖酸酰胺GTG

在裝有磁轉子的單頸圓底燒瓶中加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺，氮氣流保護下加入D-葡萄糖酸-δ-內酯GAL和無水二胺。1g的D-葡萄糖酸-δ-內酯對應N,N-二甲基甲酰胺30mL，D-葡萄糖酸-δ-內酯與無水二胺的摩爾比為2∶1，在氮氣保護條件下將上述反應體系在80℃條件下反應12h。反應結束后，體系中有大量白色固體物質出現，降至室溫后，加入約丙酮(化學純)，1g的D-葡萄糖酸-δ-內酯對應丙酮30mL，更多的白色固體物質析出。用垂熔玻璃漏斗(G3)過濾，濾餅上所得白色固體用少量丙酮洗3次后置于45℃真空干燥箱中6h得白色固體二葡糖糖酸酰胺GTG；

2)制備羧基化二葡糖糖酸酰胺CAG