[發明專利]用于抗腫瘤藥物遞送的小分子材料及制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610124031.7
• 申請日: 2016-03-04
• 公開（公告）號: CN105693544B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 俞磊;王華;張磊濤;南麗娟;肖曄;閆志強;王鏡;王依婷;朱建中
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07C235/10
• 分類號: C07C235/10;C07C231/12;A61K47/54;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅,張翔

1.一種用于抗腫瘤藥物遞送的小分子材料，其特征在于該小分子材料具有如下所示結構：

其中：m＝2、3、4、5或6；n＝2、3或4；小分子材料與藥物連接形成的納米膠束粒徑能夠控制在100～200nm之間，粒徑分布PDI為0.1～0.3。

2.一種權利要求1所述小分子材料的制備方法，其特征在于該方法包括以下具體步驟：

1)制備二葡糖糖酸酰胺GTG

在裝有磁轉子的單頸圓底燒瓶中加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺，氮氣流保護下加入D-葡萄糖酸-δ-內酯GAL和無水二胺；1g的D-葡萄糖酸-δ-內酯對應N,N-二甲基甲酰胺30mL，D-葡萄糖酸-δ-內酯與無水二胺的摩爾比為2:1，在氮氣保護條件下將上述反應體系在80℃條件下反應12h；反應結束后，體系中有大量白色固體物質出現，降至室溫后，加入化學純丙酮，1g的D-葡萄糖酸-δ-內酯對應丙酮30mL，更多的白色固體物質析出；用垂熔玻璃漏斗過濾，濾餅上所得白色固體用化學純丙酮洗3次后置于45℃真空干燥箱中6h得白色固體二葡糖糖酸酰胺GTG；

2)制備羧基化二葡糖糖酸酰胺CAG

在裝有磁轉子的干燥單頸梨形瓶中加入干燥二甲基亞砜，氮氣流下加入二葡糖糖酸酰胺GTG、二酸酐和催化劑4-二甲氨基吡啶，1g二葡糖糖酸酰胺對應二甲基亞砜10mL,二葡糖糖酸酰胺與二酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:13:1.1；該反應在65℃條件下反應24h；將反應后的溶液旋轉蒸發濃縮至一半溶劑；冷卻至室溫，在快速攪拌下緩慢加入溶劑等量的去離子水，然后將此稀釋液裝于截留分子量為1000的透析袋中透析，冷凍干燥得絮狀咖啡色固體羧基化二葡糖糖酸酰胺CAG。

3.一種權利要求1所述小分子材料的載藥應用，其特征在于該載藥應用包括以下具體步驟：

在裝有磁轉子的單頸梨形瓶中加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺，氮氣流下依次加入羧基化二葡糖糖酸酰胺、抗腫瘤藥物、4-二甲氨基吡啶，待溶液溶清后用冰水浴將反應體系降溫至0℃，緩慢分次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；1g羧基化二葡糖糖酸酰胺對應N,N-二甲基甲酰胺10～15mL，羧基化二葡糖糖酸酰胺與抗腫瘤藥物、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1:1.1:4，升至室溫反應16h，激烈攪拌下，將反應體系緩慢的倒入濃度為0.3mol/L的碳酸氫鈉溶液中，1g羧基化二葡糖糖酸酰胺對應碳酸氫鈉溶液20～30mL，將得到的溶液裝于截留分子量為10000的透析袋中透析，冷凍干燥得咖啡色絮狀固體CAG-Drug；CAG-Drug在水溶液中通過自組裝形成納米膠束；通過動態光散射儀測定其粒徑、粒徑分布及表面電荷，并用透射電鏡觀測納米膠束形貌，用紫外吸收法測定其載藥量和溶血性，用CCK 8法測定納米膠束的細胞毒性；其中，該載藥應用適用于含羥基、氨基的抗腫瘤藥物的遞送；

所述含羥基、氨基的抗腫瘤藥物為紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、喜樹堿或吉西他濱。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述透析是指：選擇截留分子量為1000的透析袋將過濾后的反應液置于去離子水中透析48～60小時，每3小時換一次水，12小時后每12小時換一次水，然后冷凍干燥。