[發(fā)明專(zhuān)利]卵巢癌特異靶向的生物可降解雙親性聚合物、由其制備的聚合物囊泡及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610123977.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105669964B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟鳳華;鄒艷;鐘志遠(yuǎn)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C08G64/18
• 分類(lèi)號(hào): C08G64/18;C08G64/30;A61K9/127;A61K47/34;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司32103
• 代理人: 陶海鋒,孫周強(qiáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物可降解聚合物材料及其應(yīng)用，具體涉及一種卵巢癌特異靶向的生物可降解雙親性聚合物、由其制備的聚合物囊泡以及在卵巢癌靶向治療中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)

生物可降解聚合物具有非常獨(dú)特的性能而被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，如手術(shù)縫合線、骨固定器械、生物組織工程支架材料和藥物控制釋放載體等。合成的生物可降解聚合物主要有脂肪族聚酯（聚乙交酯PGA、聚丙交酯PLA、丙交酯-乙交酯共聚物PLGA、聚己內(nèi)酯PCL）、聚碳酸酯（聚三亞甲基環(huán)碳酸酯PTMC）等是最常用的生物可降解聚合物，已獲得美國(guó)食品藥物管理部門(mén)（FDA）的許可。但是，現(xiàn)有的生物可降解聚合物如PTMC、PCL、PLA和PLGA 等結(jié)構(gòu)比較單一，缺乏可修飾官能團(tuán)，往往難以提供循環(huán)穩(wěn)定的藥物載體。聚碳酸酯的降解產(chǎn)物主要是二氧化碳和中性的二元醇，不產(chǎn)生酸性降解產(chǎn)物。其中功能性環(huán)狀碳酸酯單體可和環(huán)酯類(lèi)單體如GA、LA和ε-CL等，以及其它環(huán)狀碳酸酯單體共聚，得到不同性能的生物可降解聚合物。另外，由現(xiàn)有技術(shù)制備的生物可降解聚合物得到的生物可降解納米載體存在體內(nèi)循環(huán)不穩(wěn)定、腫瘤細(xì)胞攝取低、細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低的問(wèn)題，這導(dǎo)致納米藥物的藥效不高，還存在毒副作用。由功能性生物可降解聚合物可制備膠束納米藥物在體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定，但只能裝載疏水性小分子抗癌藥物，而對(duì)穿透能力更強(qiáng)的親水性小分子抗癌藥物無(wú)能為力，極大地限制了其作為藥物載體的應(yīng)用。

癌癥是威脅人類(lèi)健康的主要?dú)⑹郑浒l(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢(shì)。卵巢癌是卵巢腫瘤的一種惡性腫瘤，是指生長(zhǎng)在卵巢上的惡性腫瘤，其中90%～95%為卵巢原發(fā)性的癌，另外5%～10%為其他部位原發(fā)的癌轉(zhuǎn)移到卵巢。由于卵巢的胚胎發(fā)育、組織解剖及內(nèi)分泌功能較復(fù)雜，它所患的腫瘤可能為良性或惡性。由于卵巢癌早期缺少特異性癥狀，篩查作用又有限，鑒別其組織類(lèi)型及良惡性相當(dāng)困難，因此早期診斷比較困難，卵巢癌行剖腹探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于卵巢的僅占30%，大多數(shù)已擴(kuò)散到子宮雙側(cè)附件，大網(wǎng)膜及盆腔各器官；就診時(shí)60%～70%已為晚期，而晚期病例療效不佳。直到目前為止，卵巢癌無(wú)論在診斷和治療上確是一大難題。因此，雖然卵巢癌的發(fā)病例低于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌居?jì)D科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過(guò)宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌之和，高居?jì)D科癌癥首位，是嚴(yán)重威脅婦女健康的最大疾患。

簡(jiǎn)而言之，卵巢癌是高發(fā)性的女性惡性腫瘤，雖然發(fā)病的絕對(duì)人數(shù)不是很多，但是死亡率很高，主要是由于早期難以覺(jué)察，難以早期診斷，多數(shù)一經(jīng)診斷即為晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)切除的最佳時(shí)間；而且其治療還存在著治愈率低、易轉(zhuǎn)移、易耐藥的特點(diǎn)。而納米藥物能夠改變傳統(tǒng)化療藥物的體內(nèi)分布，增強(qiáng)腫瘤內(nèi)藥物的濃度，提高治療效果，是治療卵巢癌的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)和希望所在。DOXIL（PEG化的脂質(zhì)體阿霉素）是FDA批準(zhǔn)使用最早的一個(gè)脂質(zhì)體囊泡納米藥物DOXIL（PEG化的脂質(zhì)體阿霉素），臨床上對(duì)卵巢癌的治療有效。但是，DOXIL也存在問(wèn)題。其一是其最大耐受劑量（MTD）較小，故治療窗口相對(duì)較窄、還有易出現(xiàn)毒副作用的問(wèn)題；其二，DOXIL是基于EPR效應(yīng)的被動(dòng)靶向作用，由于不同腫瘤的巨大的個(gè)體差異性，很難利用一個(gè)通用的統(tǒng)一機(jī)理來(lái)把納米藥物運(yùn)輸?shù)剿械哪[瘤組織和腫瘤細(xì)胞中（參見(jiàn)：S. Eetezadi, SN. Ekdawi, C. Allen, Adv. Drug Deliv Rev, 2015, 91, 7-22）；對(duì)于不同腫瘤，由于不同腫瘤表面性質(zhì)差別很大，相同腫瘤在不同病人間的差別也很大；即便是同一個(gè)腫瘤中不同的腫瘤細(xì)胞也不盡相同，因此個(gè)性化的治療顯得尤為重要。因此我們必須個(gè)性化地設(shè)計(jì)適合目標(biāo)腫瘤的靶向體系，而不能把適用于一個(gè)適應(yīng)癥的藥物隨便用到其他病癥上，因此個(gè)性化的治療顯得尤為重要。所以，需要研發(fā)針對(duì)特定腫瘤的主動(dòng)靶向納米藥物，具有腫瘤特異性，來(lái)實(shí)現(xiàn)納米藥物的其他的優(yōu)點(diǎn)如提高腫瘤細(xì)胞的有效藥物濃度、提高體內(nèi)外的療效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種卵巢癌特異靶向的生物可降解雙親性聚合物及其制備的聚合物囊泡以及作為抗卵巢癌藥物的載體在制備卵巢癌靶向治療藥物中的應(yīng)用。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明具體的技術(shù)方案為：

一種卵巢癌特異靶向的生物可降解雙親性聚合物，由含雙硫碳酸酯單體的聚合物鍵合靶向分子制備得到；所述靶向分子為GE11（多肽）、FA（葉酸）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）或者Herceptin蛋白；所述含雙硫碳酸酯單體的聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為以下結(jié)構(gòu)式中的一種：

式Ⅰ