[發明專利]一種頭孢唑肟酸的生產方法

在審

• 申請號: 201610122942.6
• 申請日: 2016-03-04
• 公開（公告）號: CN105622634A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 劉玉梅;謝志軍
• 申請（專利權）人: 中山福運生物科技有限公司
• 主分類號: C07D501/20
• 分類號: C07D501/20;C07D501/06;C07D501/12
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 馮劍明

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種頭孢唑肟酸的生產方法。

背景技術

頭孢唑肟鈉是由日本藤澤藥品工業株式會社開發的第三代頭孢菌素類抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名為Ceftizox。本品作為第三代頭孢菌素抗生素，其作用機制為通過抑制細菌細胞壁粘肽的生物合成而達到殺菌作用，具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過血腦屏障的特點。對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產生的廣譜β-內酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）穩定。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌有強大抗菌作用，銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動桿菌屬對本品敏感性差。頭孢唑肟對流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌屬對本品耐藥，各種鏈球菌對本品均高度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分擬桿菌屬等厭氧菌對本品多呈敏感，艱難梭菌對本品耐藥。臨床上用于治療敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。

有關頭孢唑肟鈉的合成方法，精細與專用化學品雜志發表了題為“頭孢唑肟鈉的合成研究”一文，該文獻報道以碳酸氫鈉為成鹽劑。但是無水碳酸鈉的用量對反應時間和產品質量有很大影響，無水碳酸鈉用量增大，反應時間明顯縮短，但是產品中的頭孢唑肟鈉含量明顯下降，且雜質含量相應增加，產品顏色也明顯變差；并且所得產品中易包含未溶解的碳酸氫鈉，影響產品質量。山西醫科大學學報發表了題為“頭孢唑肟鈉合成工藝研究”的文章，文中提到將頭孢唑肟酸溶于水中，滴加三乙胺攪拌溶解，活性炭脫色后，滴加異辛酸鈉的乙醇溶液，調節pH后，滴加乙醇，析晶，得到頭孢唑肟酸，所得產品存在乙醇，不容易干燥。

美國專利US4427674中公開了兩條路線，一條是以7-苯乙酰胺基-3-頭孢菌素-4羧酸對甲氧芐酯為原料，經多次脫去保護基團，再與成鹽劑制得頭孢唑肟鈉。此路線多次脫去保護基，導致反應步驟長，增加了操作程序及生產成本。另一條是以7-氨基-無-3-頭孢-4-甲酸為原料與氨噻肟乙酸直接縮合，然后再成鹽，此路線副反應較多，所得產物需經柱層析純化，不適合工業化生產。

CN101348492A公開了一種制備高純度頭孢唑肟或其鹽的方法，其包括如下步驟：(1)將頭孢唑肟或其鹽粗品的水溶液在酸性條件下轉化成頭孢唑肟酸；(2)用有機溶劑萃取步驟(1)得到頭孢唑肟酸粗品；(3)以氧化鋁作為層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，對步驟(2)所得頭孢唑肟酸粗品進行層析分離，收集頭孢唑肟酸含量不低于80％的流分；(4)除去步驟(3)所得的頭孢唑肟酸流分中的溶劑，然后加入低級烷基醇溶劑溶解，加堿至析出沉淀；(5)將步驟(4)所得的沉淀用低級烷基醇溶劑重結晶，得到高純度頭孢唑肟或其鹽，該方法較為復雜，且產率不高，重現性差，不適合工業化生產。

中國專利CN201210041485.X中公開了一種頭孢唑肟鈉的制備方法，包括（1）7-ANCA為原料，與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺-乙酰-苯并噻唑硫酯（AE-活性酯）在溶劑中和堿存在的條件下縮合制得頭孢唑肟酸中間體；（2）頭孢唑肟酸中間體再與成鹽劑氫氧化鈉反應制得頭孢唑肟鈉。該專利中公開了一種制備工藝相對簡便，反應條件溫和的制備方法，在一定程度上可以實現工業化生產，但是，其收率僅為80%-88%，生產成本較高，原料及成品中浪費較大，有必要進一步提高其合理收率。

中國專利CN200910304558.8公開了一種原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法，其制備頭孢唑肟鈉精品的方法為：在無菌室內，將所得的頭孢唑肟鈉粗品溶于水中，再加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液濾過，攪拌的條件下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉淀，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽干，濾餅減壓干燥，即得頭孢唑肟鈉精品，該方法中活性碳用量過多導致產率偏低，為83%左右，在工業化生產過程中收率有較大提升空間。

中國專利201010570298.1中公開了一種制備頭孢唑肟鈉的方法，通過緩慢加入結晶溶媒至結晶液出現微渾時，停止加溶媒，慢攪拌養晶0.5小時，然后繼續加入余下溶媒，加完后再攪拌養晶1小時，獲得了一種收率在93%~95%、結晶程度較好的頭孢唑肟鈉產品，但該專利方法中并未公布所獲得的產品的純度。

發明內容

針對上述問題，本發明提供了一種頭孢唑肟酸的生產方法，獲得了一種純度為99.3%、收率大于93%的頭孢唑肟酸。