[發明專利]（5-（2-腈基芐基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Ⅲ及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610119106.2
• 申請日: 2016-03-02
• 公開（公告）號: CN105566345A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 劉穎;劉鵬;劉登科;劉冰妮;王兵
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02;A61P9/10
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一種具有抗血小板聚集作用的(5- (2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型Ⅲ及其制備方法和 應用。

背景技術

血栓的形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環疾患，嚴重威脅人 類的健康和生命，也是外科手術中常見的并發癥以及介入性血管成形術后再閉塞的因素之 一。

導致血栓形成的因素有很多，例如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、 血流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是 血栓形成的必需物質，因此抑制血小板的聚集是預防和治療血栓疾病的重要手段之一。

本發明人曾就“一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途”提交了 中國發明專利申請(公開號：CN102241690)。該發明公開了一種化學結構式如式Ⅰ所示的化 合物：(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(以下簡稱為式Ⅰ 化合物)。

上述發明公開了化合物(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2- 基)乙酸酯對于治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。

同時上述專利“一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途”還公開 了(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的制備方法：

在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入2.7g中間體1，用10mL二氯甲烷將其 溶解，攪拌下加入氫氧化鈉1.2g。將反應體系冷卻至-20℃，將1.02g乙酸酐分批加入反應體 系。加完，于室溫下繼續攪拌反應1h(板層顯示反應完全)。用3×15mL水洗滌反應液，分取二 氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，柱分離，即得白色固體產物 (HPLC：99.6％)。Rf＝0.58[單點，展開劑：v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝4:1]。¹HNMR(DMSO- d6，400MHz)δ：2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767～2.780(d，2H)，3.402(s，2H)，3.816(s， 2H)，6.421(s，1H)，7.452～7.489(t，1H)，7.606～7.625(d,1H)，7.660～7.697(t,1H)， 7.803～7.822(d，1H)。MS，m/Z：312.0(M)。

在以后的研究中，重復上述制備方法，得到的產物熔點均為85℃-85.5℃,其用X- 粉末衍射表征，如附圖1(以下簡稱為專利CN102241690晶型)。

發明人在研究過程中發現，用甲醇精制得到了一種不同于上述白色固體產物的新 晶型。該晶型體現出了優于現有技術CN102241690晶型的技術優勢，因此也申請了新晶型專 利。

專利“(5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3_2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型” (CN104098586)中公開了(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸 酯的一種晶型：

單斜晶系，P21/n空間群，晶胞中的分子數為4，

a＝14.174(3)A，alpha＝90deg.，

b＝5.9321(12)A，beta＝99.06(3)deg.，

c＝18.796(4)A，gamma＝90deg.，

晶胞體積1560.7(5)

晶胞中的分子堆積見附圖2。

其用X-粉末衍射表征，如附圖3。

晶體的制備方法，其特征在于：將式Ⅰ化合物加入8倍(重量—體積比)的甲醇中，攪 拌加熱到60℃,完全溶解后，過濾，濾液室溫放置20-24小時，析出結晶。濾出該結晶，經室內 干燥得到。純度(HPLC：99.0％)，熔點：91.1-91.8℃。

以不同晶型化合物結構存在的能力被稱為同質多晶現象，已知其存在于許多有機 化合物中。這些不同的晶型被稱作“多晶型物”，并在其結晶固態的堆積方式、幾何排列和其 他描述性質方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態時展示出了不 同的物理性質，例如形狀、顏色密度、硬度、可變形性、穩定性和溶解性等。