[發(fā)明專利]（5-（2-腈基芐基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Ⅳ及其制備方法和用途

在審

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• 申請日: 2016-03-02
• 公開（公告）號: CN105646524A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉登科;劉穎;黃長江;劉冰妮;樊夢林
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02;A61P9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一種具有抗血小板聚集作用的(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型Ⅳ及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

血栓的形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環(huán)疾患，嚴重威脅人類的健康和生命，也是外科手術(shù)中常見的并發(fā)癥以及介入性血管成形術(shù)后再閉塞的因素之一。

導致血栓形成的因素有很多，例如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是血栓形成的必需物質(zhì)，因此抑制血小板的聚集是預(yù)防和治療血栓疾病的重要手段之一。

本發(fā)明人曾就“一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途”提交了中國發(fā)明專利申請(公開號：CN102241690)。該發(fā)明公開了一種化學結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示的化合物：(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(以下簡稱為式Ⅰ化合物)。

上述發(fā)明公開了化合物(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯對于治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。

同時上述專利“一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途”還公開了(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的制備方法：

在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中加入2.7g中間體1，用10mL二氯甲烷將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉1.2g。將反應(yīng)體系冷卻至-20℃，將1.02g乙酸酐分批加入反應(yīng)體系。加完，于室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h(板層顯示反應(yīng)完全)。用3×15mL水洗滌反應(yīng)液，分取二氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，柱分離，即得白色固體產(chǎn)物(HPLC：99.6％)。Rf＝0.58[單點，展開劑：v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝4:1]。¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767～2.780(d，2H)，3.402(s，2H)，3.816(s，2H)，6.421(s，1H)，7.452～7.489(t，1H)，7.606～7.625(d,1H)，7.660～7.697(t,1H)，7.803～7.822(d，1H)。MS，m/Z：312.0(M)。

在以后的研究中，重復(fù)上述制備方法，得到的產(chǎn)物熔點均為85℃-85.5℃,其用X-粉末衍射表征，如附圖1(以下簡稱為專利CN102241690晶型)。

發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，用甲醇精制得到了一種不同于上述白色固體產(chǎn)物的新晶型。該晶型體現(xiàn)出了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)CN102241690晶型的技術(shù)優(yōu)勢，因此也申請了新晶型專利。專利“(5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3_2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型”(CN104098586)中公開了(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的一種晶型：

單斜晶系，P21/n空間群，晶胞中的分子數(shù)為4，

a＝14.174(3)A，alpha＝90deg.，

b＝5.9321(12)A，beta＝99.06(3)deg.，

c＝18.796(4)A，gamma＝90deg.，

晶胞體積1560.7(5)。

晶胞中的分子堆積見附圖2。

其用X-粉末衍射表征，如附圖3。

晶體的制備方法，其特征在于：將式Ⅰ化合物加入8倍(重量-體積比)的甲醇中，攪拌加熱到60℃,完全溶解后，過濾，濾液室溫放置20-24小時，析出結(jié)晶。濾出該結(jié)晶，經(jīng)室內(nèi)干燥得到。純度(HPLC：99.0％)，熔點：91.1-91.8℃。

以不同晶型化合物結(jié)構(gòu)存在的能力被稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象，已知其存在于許多有機化合物中。這些不同的晶型被稱作“多晶型物”，并在其結(jié)晶固態(tài)的堆積方式、幾何排列和其他描述性質(zhì)方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時展示出了不同的物理性質(zhì)，例如形狀、顏色密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性和溶解性等。