[發明專利]一種妥布霉素吸入組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610115495.1
• 申請日: 2016-03-01
• 公開（公告）號: CN105616345B
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 蔡偉惠;金方
• 申請（專利權）人: 上海方予健康醫藥科技有限公司;廣州健康元呼吸藥物工程技術有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/702;A61K47/12;A61P31/04;A61P11/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅

本發明涉及一種妥布霉素吸入組合物及其制備方法和用途。該組合物包括妥布霉素4％～8％(w/v)，氯化鈉0.1％～0.9％(w/v)，作為穩定劑的弱還原性有機弱酸0.1％～1.0％(w/v)，用于調節所述組合物pH值的強酸，其余為注射用水；其中所述組合物的pH值為5.6?7.5。采用本發明提供的技術方案制備的妥布霉素吸入組合物具有更接近人體生理pH的pH值，并且本發明的組合物在常溫下具有顯著提高的穩定性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種妥布霉素吸入組合物及其制備方法和用途。

背景技術

妥布霉素吸入溶液是由諾華研制開發的,其商品名為TOBI，TOBI是一種微黃色無菌、無熱原的澄明吸入溶液，該溶液的pH被調至特定值，并采用可重復使用的空氣壓縮式霧化器給藥。在美國，TOBI已被FDA批準用于治療由銅綠假單胞菌引起的慢性肺部感染的囊性纖維化病人，并獲得了用于6歲以上兒童的許可。

TOBI中的活性成分-妥布霉素的化學式為C₁₈H₃₇N₅O₉,其相對分子量為467.52，化學名稱為O-3-氨基-3-脫氧-α-O-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[2,6-二氨基-2,3,6-三脫氧-α-D-核-己吡喃糖基-(1→4)]-2-脫氧-D-鏈霉胺，結構式為：

TOBI每支規格為5ml，以安瓿瓶灌裝，其中裝有以無菌注射用水溶解的妥布霉素300mg，氯化鈉11.25mg；同時加入了用以將溶液pH調至6.0的硫酸和氫氧化鈉，并充有氮氣。此外，該制劑中不含防腐劑。TOBI的推薦劑量為1日2次，每次1安瓿，一個療程為28日。TOBI的用藥間隔盡可能達12小時，至少不少于6小時；一個療程后，應休息28日。TOBI的給藥方法是：手持PariLc Plus霧化器，吸約15分鐘。

TOBI對熱不穩定，應置于冰箱(2-8℃或36-46℉)保存。若沒有冰箱(如TOBI運輸途中)，可將TOBI保存于鋁箔袋內(已開封或未開封均可)，從而避免將其暴露于強光下。未冷藏的TOBI在室溫下(高達25℃或77℉)最長可放置28天，隨著時間的增長，其顏色會由淺黃色變深，并且其410nm吸光度增加。由于TOBI在室溫下穩定性僅為28天，這給患者的使用帶來較大不便。因此，提高妥布霉素吸入制劑的穩定性對方便患者使用，降低儲存成本具有積極的意義。

專利CN02814314.0公開了一種以無添加劑的等滲溶液的形式經氣溶膠化釋放的妥布霉素制劑，包含75mg/ml溶解在0.45％氯化鈉水溶液中的妥布霉素，其中pH在4.0-5.5之間，滲透壓濃度在250-450mOsm/l內。該制劑通過調整pH在特定范圍內(優選5.0-5.4)，以提高制劑的穩定性，從而延長其在室溫下的貨架期。但該pH范圍偏離人體正常pH范圍，在穩定性改善的同時，引起支氣管痙攣等不良反應的風險大增。

專利CN103052392公開了一種包含150-250mg/ml妥布霉素的吸入組合物，并提供一種快速、有效的妥布霉素抗生素的給藥方法。該方案與現有的給藥方案相比，在幾分鐘(例如1-5分鐘)內即可以提供有效劑量的妥布霉素。該技術主要通過提高主藥的濃度，降低給藥體積，從而達到減少給藥時間的效果，對妥布霉素穩定性的影響沒有提及。

因此，依然需要改善現有妥布霉素吸入溶液組合物的穩定性缺陷，使其在常溫下保存成為可能，以方便患者的使用。

發明內容

為了克服現有妥布霉素吸入制劑在常溫下不穩定的缺陷，本發明意外地發現，在妥布霉素吸入組合物中加入適量的可藥用弱還原性有機弱酸，可顯著提高妥布霉素吸入組合物的穩定性。本發明的組合物在室溫下儲存1年，溶液顏色、有關物質和溶液吸光度符合USP要求，穩定性顯著高于現有技術，同時其吸入性能(遞送速率、遞送總量和微細粒子劑量)與TOBI相當。