[發(fā)明專利]一種4-硝基吲哚的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610114724.8
• 申請日: 2016-03-01
• 公開（公告）號: CN105622483B
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發(fā)明（設計）人: 胡海威;丁靚;閆永平;鄭輝;嚴輝
• 申請（專利權）人: 蘇州艾緹克藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權代理有限公司 11246
• 代理人: 連平

本發(fā)明公開了一種4?硝基吲哚的合成方法，屬于化學合成領域，以2?甲基?3?硝基苯胺與原甲酸三乙酯在100℃及苯甲酸催化下，反應1.5?2h生成N?(2?甲基?3?硝基苯基)乙氧基甲亞胺，N?(2?甲基?3?硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鈉及草酸二乙酯在40℃反應1.5h，生成4?硝基吲哚粗品，4?硝基吲哚粗品經(jīng)過重結晶和升華反應后得到4?硝基吲哚。本發(fā)明方法在現(xiàn)有技術的基礎上對工藝參數(shù)逐一優(yōu)化，提高反應的總收率，減少反應時間，提高合成經(jīng)濟效益。

技術領域：

本發(fā)明涉及一種4-硝基吲哚的合成方法，屬于化學合成領域。

背景技術：

4-硝基吲哚是制取其他簡單4-取代吲哚的重要中間體，也是合成染料和藥物的重要原料。關于4-硝基吲哚的合成方法國內(nèi)相關文獻報道較少，國外研究比較多：如通過2-甲基-3-硝基苯胺關環(huán)合成4-硝基吲哚、通過間硝基苯腙環(huán)化后水解制取4-硝基吲哚、通過間二硝基苯衍生物制取4-硝基吲哚、通過4-硝基吲哚啉制取4-硝基吲哚等。但是上述合成4-硝基吲哚的方法中具有價值的是以2-甲基-3-硝基苯胺為起始原料在二烷基草酸鹽的促進下通過堿誘導制取4-硝基吲哚，其他幾種方法有的原料昂貴，有的要求的工藝條件較高，有的反應副產(chǎn)物較多，不易分離。

中國發(fā)明專利CN201310238174.7公開了一篇名為《一種重要醫(yī)藥化工中間體4-硝基吲哚的合成工藝》，其內(nèi)容為：2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯對甲苯磺酸催化下，反應生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺。N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鉀及草酸二乙酯反應，生成4-硝基吲哚。重結晶，然后真空升華，得到淺黃色產(chǎn)品，即為4-硝基吲哚，總收率在35％左右，該發(fā)明在何光洪上述文獻基礎上限制了n(2-甲基3-硝基苯胺)∶n(原甲酸三乙酯)＝1∶1.1-1.3；n(N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺)∶n(乙醇鉀與草酸二乙酯)＝1∶1.1-1.5；以及其他的一些反應條件，其收率仍然由于重結晶及生化收率低二導致最終總收率低。

何光洪在《科學技術與工程》期刊第2009年1月份第9卷第2期公開了一篇名為《4-硝基吲哚的合成研究》2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯(n(2-甲基3-硝基苯胺)∶n(原甲酸三乙酯)＝1∶1.2)在120℃及對甲苯磺酸催化下，反應3.0h生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺，收率82.58％。N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鉀及草酸二乙酯(n(N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺)∶n(乙醇鉀與草酸二乙酯)＝1∶1.15)在35℃反應2.5h，生成4-硝基吲哚，粗產(chǎn)品收率98.8％。水-乙醇重結晶，重結晶收率55.1％，然后真空升華，得到淺黃色產(chǎn)品，升華收率63％。反應總收率30％以上，產(chǎn)品經(jīng)紅外確認。該合成方法N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺及4-硝基吲哚粗產(chǎn)品收率均較高，但是重結晶及真空生化收率較低，直接導致最終4-硝基吲哚收率低，影響了經(jīng)濟效益，該合成方法是本發(fā)明的最接近現(xiàn)有技術，其合成路線為

其中，N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與草酸二乙酯及乙醇鉀反應生成4-硝基吲哚的反應歷程如下：

在現(xiàn)有技術的基礎上，通過改善工藝方法和參數(shù)，提高收率，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明所解決的技術問題：

在現(xiàn)有技術的基礎上對工藝參數(shù)逐一優(yōu)化，提高反應的總收率，減少反應時間，提高合成經(jīng)濟效益。

本發(fā)明提供如下技術方案：

一種4-硝基吲哚的合成方法，將2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯在催化作用下，反應生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺，將N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鹽及草酸二乙酯反應生成4-硝基吲哚粗品，4-硝基吲哚粗品經(jīng)過重結晶及真空升華，得到4-硝基吲哚，其中：