[發明專利]一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法

在審

• 申請號: 201610114623.0
• 申請日: 2016-03-01
• 公開（公告）號: CN105669677A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: 胡海威;丁靚;閆永平;鄭輝;嚴輝
• 申請（專利權）人: 蘇州艾緹克藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 連平

技術領域：

本發明涉及一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法，屬于化學合成領域。

背景技術：

氮雜吲哚，作為一類新型的雜環化合物，由于其在結構上與吲哚有突出的相似性 以及它的衍生物具有抑制多種蛋白酶的活性，從而引起人們廣泛的重視。有關氮雜吲 哚類化合物合成方法，其衍生物的合成及相關的生物活性的研究被不斷的報道。7-氮 雜吲哚是氮雜吲哚類化合物中研究的最為廣泛的一種，6-氯-7-氮雜吲哚為新型抗腫瘤 藥物的重要中間體，雖然已經有多種氮雜吲哚及其衍生物合成方法的報道，但至今對 6-氯-7-氮雜吲哚的合成國內未見報道。國外合成6-氯-7-氮雜吲哚采用路線和試劑無 多大差別，即采用7-氮雜吲哚為原料，經間氯過氧苯甲酸氧化后形成7-氮雜吲哚氮氧 化物，氧化后先是形成氮氧化物的間氯苯甲酸鹽，經堿中和后制得7-氮雜吲哚氮氧化 物。所得氮氧化物在三甲基硅烷存在下與氯甲酸乙酯反應，得1位氮原子保護的6-氯 -7-氮雜吲哚，然后在堿性條件下去除1位保護基后得6-氯-7-氮雜吲哚。

施海風等人在2014年4月《精細化工中間體》第44卷第2期公開了一篇名為《6- 氯-7-氮雜吲哚合成工藝研究》的研究報道，該文獻以7-氮雜吲哚為原料，經N-氧化， 氯化和水解等3步反應，制備了6-氯-7-氮雜吲哚，并考察了反應物料配比、反應溶劑 對收率的影響，總收率為62.2％，是本發明的最接近現有技術，該現有技術簡單易行， 但是收率偏低，生效效益較低。

發明內容：

本發明所解決的技術問題：

本發明通過對工藝路線進行優化，收率提高至7％以上，相對比最接近現有技術提 高了7％以上，并且改進后的合成路線操作簡單易行，可以有效提高經濟效。有利于大 規模工業推廣。

本發明提供如下技術方案：

一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法，以7-氮雜吲哚為原料，經N-氧化，氯化和水 解，其中：

第一步N-氧化反應：

在圓底燒瓶中加入7-氮雜吲哚和四氫呋喃，7-氮雜吲哚和四氫呋喃的重量比為 1:10；在攪拌下滴入雙氧水，雙氧水的滴入量為7-氮雜吲哚重量的1.3倍；

所得混合液在30℃溫度水浴條件下緩慢下攪拌3.5-4個h，加入乙酸乙酯和水混 合后靜置分層，乙酸乙酯和水的重量分別為7-氮雜吲哚重量7倍和5倍；

將有機相經飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去有機溶劑后得7- 氮雜吲哚氮氧化物；

第二步氯化反應：

在圓底燒瓶中加入7-氮雜吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氫呋喃，三者的重 量比為1:1.3-1.4:20-22；

在30℃水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量為7-氮雜吲哚氮 氧化物的1.8-2.0倍；

所得反應混合液在30℃水浴溫度條件下攪拌30-45分鐘；

旋轉蒸發去除溶劑后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量為7-氮雜吲哚氮氧化物的 15倍；經洗滌干燥后去除乙酸乙酯，所得殘留物用石油醚與乙酸乙酯混合溶液結晶得 無色結晶，所述石油醚與乙酸乙酯混合溶液中石油醚與乙酸乙酯的體積比為17:3；

第三步水解反應：

在圓底燒瓶中加入第二步中結晶得到的無色結晶、甲醇和氫氧化鈉溶液，在30℃ 水浴溫度下攪拌5-7h，三者的重量比為1:12-13:4-4.3，其中氫氧化鈉溶液的質量濃 度為10％；

減壓蒸去甲醇，所得殘留物經二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶劑得6-氯 -7-氮雜吲哚。

優選的，所述第二步氯化反應中在圓底燒瓶中加入7-氮雜吲哚氮氧化物、六甲基 二硅基胺和四氫呋喃，三者的重量比為1:1.3:22；

在30℃水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量為7-氮雜吲哚氮 氧化物的1.9倍；

所得反應混合液在30℃水浴溫度條件下攪拌30分鐘。

優選的，所述第二步氯化反應中在圓底燒瓶中加入7-氮雜吲哚氮氧化物、六甲基 二硅基胺和四氫呋喃，三者的重量比為1:1.4:20；

在30℃水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量為7-氮雜吲哚氮 氧化物的1.8倍；

所得反應混合液在30℃水浴溫度條件下攪拌40分鐘。