[發(fā)明專利]一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610114623.0
• 申請(qǐng)日: 2016-03-01
• 公開（公告）號(hào): CN105669677A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡海威;丁靚;閆永平;鄭輝;嚴(yán)輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州艾緹克藥物化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 北京眾合誠(chéng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 連平

1.一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法，以7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)N-氧化，氯化和 水解反應(yīng)合成，其特征在于：

第一步N-氧化反應(yīng)：

在圓底燒瓶中加入7-氮雜吲哚和四氫呋喃，7-氮雜吲哚和四氫呋喃的重量比為 1:10；在攪拌下滴入雙氧水，雙氧水的滴入量為7-氮雜吲哚重量的1.3倍；

所得混合液在30℃溫度水浴條件下緩慢下攪拌3.5-4個(gè)h，加入乙酸乙酯和水混 合后靜置分層，乙酸乙酯和水的重量分別為7-氮雜吲哚重量7倍和5倍；

將有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑后得7- 氮雜吲哚氮氧化物；

第二步氯化反應(yīng)：

在圓底燒瓶中加入7-氮雜吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氫呋喃，三者的重 量比為1:1.3-1.4:20-22；

在30℃水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量為7-氮雜吲哚氮 氧化物的1.8-2.0倍；

所得反應(yīng)混合液在30℃水浴溫度條件下攪拌30-45分鐘；

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量為7-氮雜吲哚氮氧化物的 15倍；經(jīng)洗滌干燥后去除乙酸乙酯，所得殘留物用石油醚與乙酸乙酯混合溶液結(jié)晶得 無色結(jié)晶，所述石油醚與乙酸乙酯混合溶液中石油醚與乙酸乙酯的體積比為17:3；

第三步水解反應(yīng)：

在圓底燒瓶中加入第二步中結(jié)晶得到的無色結(jié)晶、甲醇和氫氧化鈉溶液，在30℃ 水浴溫度下攪拌5-7h，三者的重量比為1:12-13:4-4.3，其中氫氧化鈉溶液的質(zhì)量濃 度為10％；

減壓蒸去甲醇，所得殘留物經(jīng)二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶劑得6-氯 -7-氮雜吲哚。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于：所述 第二步氯化反應(yīng)中在圓底燒瓶中加入7-氮雜吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氫呋 喃，三者的重量比為1:1.3:22；在30℃水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯 的添加重量為7-氮雜吲哚氮氧化物的1.9倍；所得反應(yīng)混合液在30℃水浴溫度條件下 攪拌30分鐘。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于：所述 第二步氯化反應(yīng)中在圓底燒瓶中加入7-氮雜吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氫呋 喃，三者的重量比為1:1.4:20；在30℃水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯 的添加重量為7-氮雜吲哚氮氧化物的1.8倍；所得反應(yīng)混合液在30℃水浴溫度條件下 攪拌40分鐘。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于：所述 第三步水解反應(yīng)中在圓底燒瓶中加入第二步中結(jié)晶得到的無色結(jié)晶、甲醇和氫氧化鈉 溶液，在30℃水浴溫度下攪拌6h，三者的重量比為1:12:4.3，其中氫氧化鈉溶液的質(zhì) 量濃度為10％。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于：所述 第三步水解反應(yīng)中在圓底燒瓶中加入第二步中結(jié)晶得到的無色結(jié)晶、甲醇和氫氧化鈉 溶液，在30℃水浴溫度下攪拌5h，三者的重量比為1:13:4，其中氫氧化鈉溶液的質(zhì)量 濃度為10％。