[發(fā)明專利]埃格列凈晶型B及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610114029.1
• 申請日: 2016-03-01
• 公開（公告）號: CN105646604A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫霖
• 申請（專利權(quán)）人: 孫霖
• 主分類號: C07H9/04
• 分類號: C07H9/04;C07H1/06;A61K31/7048;A61P3/10
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進(jìn)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及埃格列凈的晶型，以及晶型的制備方法。

背景技術(shù)

埃格列凈(Ertugliflozin)是輝瑞與默沙東聯(lián)合研發(fā)的作用于SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）的2型糖尿病藥物,SGLT-2是最近新發(fā)現(xiàn)的糖尿病治療新靶點(diǎn)，其作用機(jī)制是特異性地抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，且不依賴于β細(xì)胞的功能異常或胰島素抵抗的程度。其效果也不會隨著β細(xì)胞功能的衰竭或嚴(yán)重胰島素抵抗而下降，不會產(chǎn)生傳統(tǒng)藥物帶來的不良反應(yīng)，是糖尿病治療的新途徑。埃格列凈(Ertugliflozin)也被寄予厚望。但一個化合物要最終成功的開發(fā)為口服藥物，溶解度、溶出度和好的生物利用度及其重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種埃格列凈的新晶型B，熱穩(wěn)定性好，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。

本發(fā)明所述的埃格列凈的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(X-RPD)在6.7±0.2°，7.5±0.2°，15.8±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，27.3±0.2°，27.4±0.2°，27.5±0.2°處有衍射峰。

進(jìn)一步地，所述的晶型B，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在6.7±0.2°，7.5±0.2°，11.8±0.2°，12.3±0.2°，12.6±0.2°，15.2±0.2°，15.8±0.2°，16.3±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，21.8±0.2°，22.6±0.2°，24.0±0.2°，24.2±0.2°，25.1±0.2°，26.7±0.2°，27.0±0.2°，27.3±0.2°，27.4±0.2°，27.5±0.2°處有衍射峰。

所述晶型的制備方法：埃格列凈無定型物加入乙酸-正丁烷中，升溫至50度，攪拌至溶液澄清，按一定的速度降溫至5度，恒定2h,無固體析出后，置于-16度環(huán)境中，待晶體逐漸析出，過濾，真空干燥得晶體B。

上述制備方法，埃格列凈與乙酸-正丁烷添加量為1g:15mL：15mL。按一定的速度是指按0.12℃/min的速度降溫。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包括所述晶型B及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包括所述晶型B與第二藥理活性物質(zhì)的組合。

本發(fā)明所述的晶型具有極好的穩(wěn)定性，HPLC純度高達(dá)99%以上，不會出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。此外，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述的晶型B的X-RPD圖譜。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件。以下實(shí)施例中所用的實(shí)驗(yàn)材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。

實(shí)施例1

10g埃格列凈無定型物加入150mL乙酸-150mL正丁烷中，升溫至50度，攪拌至溶液澄清，按0.12℃/min的速度降溫至5度，恒定2h,無固體析出后，置于-16度環(huán)境中，待晶體逐漸析出，過濾，真空干燥得晶體B。使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射如圖1所示，HPLC純度為99.94%。

關(guān)于實(shí)施例1制備的晶型的測定：

1.穩(wěn)定性試驗(yàn)

取實(shí)施例1制備得到的埃格列凈晶型B樣品放置在35℃的條件下，考察在放置1個月、3個月、6個月的穩(wěn)定性，試驗(yàn)結(jié)果見表1。（具體的穩(wěn)定性考察的方法可以參照中國藥典2010版第二部附錄XIXC的方法；純度檢測用HPLC法，可以參照中國藥典2010版第二部附錄VD的方法）

表1埃格列凈晶型B的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果