[發明專利]依魯替尼晶型F及制備方法

在審

• 申請號: 201610114027.2
• 申請日: 2016-03-01
• 公開（公告）號: CN105646498A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 孫霖
• 申請（專利權）人: 孫霖
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/02
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明涉及依魯替尼的晶型，以及晶型的制備方法和用途。

背景技術

依魯替尼(Ibrutinib)是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的首創新藥,由美國Pharmacyclics公司和強生公司聯合研制，商品名為Imbruvica，其化學名稱為：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，結構式如下：

依魯替尼通過與靶蛋白Btk活性位點半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價結合,不可逆性地抑制BTK,從而有效地阻止腫瘤從B細胞遷移到適應于腫瘤生長環境的淋巴組織。2013年11月，美國食品藥品管理局(FDA)批準其上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌—套細胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批準其用于慢性淋巴細胞性白血病(CLL)的治療。

2013年美國Pharmacyclics公司申請的專利WO2013/184572公開了依魯替尼的六種晶型，其中晶型D為甲基異丁基酮溶劑化物，晶型E為甲苯溶劑化物，晶型D為甲醇溶劑化物，均不適合于藥用制劑。其余三種晶型中，根據WO2013/184572報道了晶型B吸濕性比較大，相比之下晶型A不容易吸濕，沒有報道晶型C的穩定性和溶解性數據。因此，六種晶型中，只有晶型A適合藥用制劑，其報道的晶型A有三種制備方法：方法一是將依魯替尼無定型物懸浮于10倍體積的有機溶劑中，在振蕩器中加熱至50℃，振蕩1小時，再加入30倍體積的有機溶劑，再次加熱至50℃振蕩1小時，然后以0.1℃/min的速率冷卻至0℃，過濾，得到的固體為晶型A，濾液通過針孔緩慢蒸發也得到晶型A。此種方法操作繁瑣，而且因為有機溶劑用量為40倍，所以第一次過濾得到的產品收率低，而雖然從濾液中也可獲得產品，但耗時太長；方法二是將依魯替尼無定型物懸浮于1-10倍體積的有機溶劑中，然后密封反應瓶，在熟化室中密封5天，過濾得到晶型A。此種方法同樣耗時過長，并需要特殊設備；方法三是將依魯替尼加熱溶解于10倍體積的甲醇中，保溫下加入水，再升溫，然后冷卻至室溫并繼續攪拌16小時，得到晶型A，收率為80％。此種方法的操作繁瑣，操作中有反復的升溫和降溫，生產過程不好控制。

蘇州晶云CN104327085A公開了另外一種晶型A(下面稱為晶型A′)，其報道的制備方法有三種：方法一，將依魯替尼粗品溶解在異丙醇和正庚烷的混合溶液中，在室溫下以每分鐘750轉的速度攪拌得到晶型A′，如此高轉速的攪拌工業化實施很困難；方法二，將依魯替尼粗品溶解在異丙醇和正庚烷的混合溶劑中，并以0.1℃/min的降溫速度從50℃降到5℃得到晶型A，這樣精密的降溫速度很難控制；方法三，將依魯替尼粗品溶解在丙酮中，再緩慢加入正庚烷，并在每分鐘1000轉的轉速下攪拌1天得到晶型A，這個方法比方法一要求的轉速更高，工業化更難實現。且已有報道發現在重復這些方法時，重現性差，稍微控制不好就會得到WO2013/184572公開的晶型A。此外，現有劑型水溶性小，口服吸收生物利用度較低。

因此，本領域亟需研發新的晶型，要求制備方法簡單，熱穩定性好，吸濕性低，可規模化生產。

發明內容

針對上述現有技術存在的問題，本發明提供一種依魯替尼的新晶型F，制備方法簡單可控，可規模化生產，熱穩定性好，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。

本發明所述的依魯替尼的晶型F，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(X-RPD)在3.7±0.2°，6.7±0.2°，13.2±0.2°，16.1±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，23.8±0.2°，24.6±0.2°處有衍射峰。

進一步地，所述的晶型F，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.7±0.2°，6.7±0.2°，11.6±0.2°，13.2±0.2°，16.1±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，23.8±0.2°，24.6±0.2°，26.2±0.2°，27.8±0.2°，28.1±0.2°，31.8±0.2°處有衍射峰。

所述晶型的制備方法：依魯替尼無定型物加入異丙醇和甲醇的混合溶液中，攪拌10小時，加水，繼續攪拌2小時，過濾，真空干燥得晶體F。

所述依魯替尼與混合溶液的比例為1g：10ml。所述異丙醇和甲醇的體積比為2:1。所述水的加入體積同混合溶液的體積。所述真空干燥溫度為40度。