[發(fā)明專利]一種由孟魯司特酸制備孟魯司特鈉的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610112268.3
• 申請(qǐng)日: 2016-02-29
• 公開（公告）號(hào): CN105585524B
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;馮啟國(guó);伊磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/18
• 分類號(hào): C07D215/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種由孟魯司特酸制備孟魯司特鈉的方法。

背景技術(shù)

孟魯司特鈉被廣泛用于治療哮喘和變態(tài)反應(yīng)性鼻炎癥狀等，是由美國(guó)默克公司開發(fā)的一種新型高選擇性LTD₄受體拮抗劑，該藥作為選擇性白三烯LTD₄受體拮抗劑，可與氣道中的白三烯LTD₄受體選擇性的結(jié)合，阻斷過敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道通暢，是一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗過敏藥。近年來，隨著孟魯司特鈉應(yīng)用市場(chǎng)的逐漸擴(kuò)大，產(chǎn)品質(zhì)量的提升已經(jīng)成為了一個(gè)重要的問題。

對(duì)于物理和化學(xué)性能，孟魯司特鈉是一種吸收性白色和無色粉末，其在乙醇、甲醇和水中溶解性好，并且在乙腈中基本不溶解。

默克公司的專利US5565473公開了孟魯司特的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及其制備方法，其制備得到的孟魯司特油狀物經(jīng)柱層析純化后，成鈉鹽溶于水中并凍干，因中間體及最終產(chǎn)物都需要過柱提純并且收率低，所以該制備方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)。在其工藝專利CN1046712C中也提到了上述缺陷，并公開了經(jīng)二環(huán)己胺鹽純化并制備孟魯司特鈉的方法。但在試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)二環(huán)己胺鹽純化并不能有效地去除孟魯司特氧化雜質(zhì)(美國(guó)藥典雜質(zhì)C)和末端烯烴雜質(zhì)(美國(guó)藥典雜質(zhì)B)。

CN103570618A公開了一種孟魯司特鈉鹽的制備方法，包括：使孟魯司特游離酸轉(zhuǎn)化為孟魯司特二環(huán)己胺鹽；使孟魯司特二環(huán)己胺鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特二正丙胺鹽；使孟魯司特二正丙胺鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特鈉鹽。該工藝制得的孟魯司特鈉單雜小于0.1％，含量99.6％。純度仍然有待提高。

CN104119270A本發(fā)明提供了一種孟魯司特鈉的制備及純化方法，內(nèi)容包括：A.2-[1-(巰基甲基)環(huán)丙基]乙酸的雙鈉鹽制備；B.孟魯司特游離酸制備；C.孟魯司特二正丙胺鹽制備；D.孟魯司特二環(huán)己胺鹽制備；E.孟魯司特二環(huán)己胺鹽轉(zhuǎn)化為孟魯司特鈉鹽。工藝條件簡(jiǎn)單、除雜效果好、危險(xiǎn)系數(shù)小、污染小的合成方法，可以制得亞砜雜質(zhì)小于0.1％，其余雜質(zhì)小于0.05％，甚至個(gè)別雜質(zhì)檢測(cè)不出，孟魯司特鈉純度大于99.8％。純度仍然有待提高，而且亞砜雜質(zhì)沒有除去。

專利CN101679268A公開了一種制備孟魯司特叔丁胺鹽及使其達(dá)到藥物純的精制方法。該方法涉及大量的萃取、洗滌溶劑，操作復(fù)雜且除雜效率低。

隨著市場(chǎng)對(duì)原料藥(API)的質(zhì)量要求越來越高，單純符合藥典標(biāo)準(zhǔn)已不足以滿足要求，急需開發(fā)適合工業(yè)化生產(chǎn)高質(zhì)量孟魯司特鈉鹽的方法。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種由孟魯司特酸制備孟魯司特鈉的方法。具體技術(shù)方案為：

一種由孟魯司特酸制備孟魯司特鈉(下式Ⅰ)方法，包括如下步驟：

1)將孟魯司特酸(下式Ⅱ)粗品轉(zhuǎn)化為孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽(下式Ⅲ)；具體為將孟魯司特酸粗品溶于丙酮/環(huán)己烷混合物中，加入對(duì)氨基乙酰苯胺，15～30℃攪拌反應(yīng)7～10小時(shí)后，再加丙酮/環(huán)己烷混合物總體積的1/4的環(huán)己烷，20℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過濾、干燥得到孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽；所述孟魯司特酸與對(duì)氨基乙酰苯胺的摩爾比為1:1.5～2.0，優(yōu)選為1:1.8；

2)將孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽進(jìn)行重結(jié)晶精制；

3)將精制后的孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽酸化，游離得到高純度的孟魯司特酸；

4)將孟魯司特酸轉(zhuǎn)化為孟魯司特鈉。

優(yōu)選地，所述步驟1)中，丙酮/環(huán)己烷混合物中，丙酮含量大于正己烷含量，進(jìn)一步優(yōu)選地，以體積比計(jì)，丙酮：環(huán)己烷＝3:1；用量為每克孟魯司特酸加入12mL丙酮/環(huán)己烷混合物。

優(yōu)選地，所述步驟2)具體為將孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽溶于有機(jī)溶劑中，然后降溫至-10～20℃析晶8～30小時(shí)，過濾、干燥得到孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽。

優(yōu)選地，所述步驟2)中，所述有機(jī)溶劑選自異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、THF、乙腈、乙醇和甲苯中的一種或兩種以上的混合物。

優(yōu)選地，所述步驟2)中，所述有機(jī)溶劑為異丙醇，每克孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽加入6mL異丙醇。

優(yōu)選地，所述步驟2)中，析晶溫度為5～10℃，析晶時(shí)間10～15小時(shí)。

優(yōu)選地，所述步驟3)具體為將孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽懸浮于二氯甲烷中，酸化、水洗、干燥、濃縮、烘干后得到孟魯司特酸；優(yōu)選地，所述二氯甲烷用量為：每克孟魯司特酸對(duì)氨基乙酰苯胺鹽加入9～18mL二氯甲烷。