[發明專利]一種葡萄糖基化近紅外染料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610111482.7
• 申請日: 2016-02-29
• 公開（公告）號: CN105670334B
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 呂偉;陳世光;方艷芬;章雄文
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C09B57/00
• 分類號: C09B57/00;C07D405/12;C09K11/06;A61K49/00
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅,張翔

技術領域

本發明涉及熒光探針的技術領域，特別涉及一種可衍生化的染料分子及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是嚴重威脅人類生命和社會發展的重大疾病，是致人死亡的主要原因之一，其發病率呈逐年上升的趨勢，嚴重危害人們的身體健康。癌癥的預防和治療是目前人類醫學健康面臨的最大挑戰。早期的診斷與發現是治療癌癥的關鍵，但是很多腫瘤發病隱秘，早期無明顯癥狀，同時對腫瘤發生、發展、轉移的實時監控目前尚缺少特異性的醫學手段。近年來發展起來的生物熒光成像技術可以實現在分子水平研究癌癥的發病機理，實時跟蹤病理過程，并且對機體不形成損害。熒光成像技術通過熒光分子與高特異性的活化基團結合，在到達腫瘤組織后特異地被腫瘤組織活化，從而發射熒光。熒光成像技術的關鍵在于設計高特異性的熒光探針，熒光分子是熒光探針的關鍵部分。因此，尋找合適的熒光分子來設計探針對于在分子水平研究腫瘤細胞具有重要意義。

近紅外熒光是指發射波長在650-900nm的熒光。相比于紫外可見光區的熒光容易被生物大分子吸收，近紅外熒光具有無創，背景干擾小，穿透力強的特點。因此近紅外熒光技術常被用于活體檢測。

近年來，許多具有特異性識別作用的分子，如糖、肽、葉酸等，被嘗試用于癌癥的靶向治療。每設計出一個靶頭，就需要將它連接在一個類藥性染料上，以可視化地觀察其靶向性效果。

長期以來近紅外染料研究最多的是菁染料與羅丹明染料及其衍生物。與大多數藥物不同，這兩種染料都有一個季胺鹽中心，溶解性差，且結構復雜不易合成。最近有文獻報道了一種苯并吡喃結構的近紅外染料(DCPO)，該染料發射波長在680nm左右，熒光強度高，而且結構簡單，易于合成。更加重要的是，與絕大多數藥物相同，該類染料結構中沒有季銨鹽中心，相對于其他染料具有更好的類藥性，因此在靶向研究中更具有說服力。但美中不足的是，該染料中沒有明確的可以連接靶頭分子的位點，因此仍需努力研究，得到一個新型功能性染料。

發明內容

本發明的目的是提供一種葡萄糖基化近紅外染料，以解決現有技術中類藥性差、不方便衍生化等問題。

本發明的另一目的是提供一種葡萄糖基化近紅外染料的制備方法。

本發明的再一目的在于提供一種葡萄糖基化近紅外染料在可視化靶向給藥中的應用。

本發明的目的是這樣實現的：

一種葡萄糖基化近紅外染料，特點在于具有通式I所示的結構：

上式中，R為具有靶向性的糖、多肽、氨基酸或葉酸靶頭，苯環上裸露的羥基為該染料的開關，能夠連接乏氧、pH、酶或氧化還原敏感的基團，以達到控制發熒光的效果。上述基團包括：硝基咪唑、二硫鍵、苯硫酚、乙縮醛、腙、順式烏頭酰基。當靶頭為糖或PEG化的糖、氨基酸、葉酸、多肽的親水性基團時，尤其是大小、長度合適的情況下，該分子可以在水中組裝成膠束，提高其水中的溶解性和生物利用效率。

一種上述葡萄糖基化近紅外染料的制備方法，該方法包括如下步驟:

ⅰ)化合物II與疊氮化鈉在溶劑DMF、DMSO或水中，40-60℃下發生親核取代反應，18-24h后得到化合物III，化合物II與疊氮化鈉摩爾比為1：1.1-1.5；

ⅱ)化合物III與對甲苯磺酰氯在溶劑二氯甲烷或DMF中，加入有機堿三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺，20-40℃下反應18-24h得到化合物IV，化合物III與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.1-1.5；

ⅲ)化合物V與氯甲基甲醚在溶劑丙酮中，加入無機堿碳酸鉀或碳酸鈉，20-40℃下反18-24h得到化合物VI，化合物V與氯甲基甲醚的摩爾比為1：1.1-1.5；

ⅳ)使化合物VI在溶劑DMF或THF中與化合物IV反應，加入NaH做堿，室溫下反應18-24h得到化合物VII，化合物VI與化合物IV的摩爾比為1：1.1-1.5，化合物VI與NaH的摩爾比為1：1.1-1.5；

ⅴ)化合物VII在溶劑甲醇中，在氫離子交換樹脂的作用下，20-40℃反應48-72h脫保護得到化合物VIII，離子交換樹脂的用量是化合物VII質量的1.2-2倍；

vi)使化合物VIII與化合物X在溶劑乙腈或DCM中反應，體系中加入醋酸和哌啶，40-70℃下反應12-24h得到化合物IX，化合物VIII與化合物X的摩爾比為1：1.0-1.2，醋酸與哌啶體積比為1:1-5，醋酸哌啶混合物與溶劑體積比為1：20-60；