[發(fā)明專利]氨基糖類化合物、及其制備方法和用途有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201610111451.1 | 申請(qǐng)日： | 2016-02-29 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN107129474B | 公開（公告）日： | 2020-11-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 胡楊;唐志軍;何兵明;季曉銘 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 上海天偉生物制藥有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D303/36 | 分類號(hào)： | C07D303/36;C07D301/14;C07D301/19;C07C213/00;C07C215/44 |
| 代理公司： | 北京三聚陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250 | 代理人： | 李紅團(tuán) |
| 地址： | 201108 *** | 國(guó)省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 氨基 糖類 化合物 及其 制備 方法 用途 | ||
本發(fā)明公開了如式I所示氨基糖類化合物，并公開了該類氨基糖化合物的制備方法，以及使用該類氨基糖化合物制備式A所示化合物的用途。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一類氨基糖類化合物和該氨基糖類化合物的制備方法，以及使用該氨基糖類化合物制備用于治療2型糖尿病藥物的用途。
背景技術(shù)
糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，伴有因胰島素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常。該病在臨床上的主要病征為“三多一少”，即多飲、多食、多尿、體重減輕。2型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35-40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90％以上。
伏格列波糖是最早由日本武田公司開發(fā)的口服降血糖藥，1994年首次以商品名Basen在日本上市。隨后，于1999年在中國(guó)上市，是繼阿卡波糖的又一種新的α-葡萄糖苷酶抑制劑。口服后可以在碳水化合物消化的最后一步抑制雙糖降解為單糖，使D-葡萄糖的形成減少，從而起到餐后抑制血糖升高的作用，用于治療糖尿病，尤其是治療2型糖尿病。與阿卡波糖相比較而言，伏格列波糖有一系列的優(yōu)勢(shì)：首先，伏格列波糖活性高，用藥劑量小，而且對(duì)α-葡萄糖苷酶的選擇性較高，腸道副作用較低；其次，它的作用機(jī)理是延緩葡萄糖的生成和吸收，降糖作用更加平穩(wěn)，不刺激胰島素的分泌，因此餐后無高胰島素血癥的出現(xiàn)，不易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象；且單獨(dú)使用或和其他降糖藥物聯(lián)合使用同樣有效，聯(lián)合用藥時(shí)還能使服藥與降糖作用更加同步。
伏格列波糖(式A)的合成通常有兩種方式：一是由葡萄糖經(jīng)過十幾步化學(xué)反應(yīng)制備得到，收率低，所用危險(xiǎn)性化工原料多，污染大，收率低，很難工業(yè)化生產(chǎn)(見合成路線1)。
二是由發(fā)酵法制備得到井岡霉烯胺(式IIa化合物)，再經(jīng)過五步化學(xué)合成，以59％總收率制備得到伏格列波糖(見合成路線2)。該方法雖然路線相對(duì)較短，但其不足之處在于：操作繁瑣，副產(chǎn)物較多；使用高危試劑，比如氯甲酸芐酯、溴等，工業(yè)化生產(chǎn)也有比較大的難度。
中國(guó)專利CN1683320(見合成路線3)，將井岡霉烯胺乙酰化保護(hù)后，選擇性環(huán)氧化再脫除乙酰基保護(hù)，以54％收率制得井岡霉醇胺。Ji等人(Tetrahedron 69(2013)7031-7037)采用該環(huán)氧化合成策略，進(jìn)行環(huán)氧還原開環(huán)反應(yīng)時(shí)，未能有效直接制備井岡霉醇胺，而是采用將乙酰化保護(hù)的井岡霉烯胺，經(jīng)環(huán)氧化、溴化開環(huán)還原脫溴，再脫保護(hù)間接制備得到井岡霉醇胺，最后與1,3-二羥基丙酮發(fā)生還原胺化反應(yīng)，以總收率61％制得伏格列波糖(見合成路線4)。上述合成方法，均需對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)，步驟長(zhǎng)，操作繁瑣，成本高，且后者合成步驟沒有縮短，反而在開環(huán)步驟中需要溴化開環(huán)和還原脫溴兩步反應(yīng)才能進(jìn)行，因此，步驟沒有得到簡(jiǎn)化，依然很難放大生產(chǎn)。
因此，本領(lǐng)域特別需要將合成路線簡(jiǎn)化，縮短合成步驟，降低成本，去除不必要的高危試劑，以便能夠工業(yè)化放大生產(chǎn)制備高純度的伏格列波糖。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種如式I所示化合物。
其中R1為H或-CH(CH2OH)2。
具體的，當(dāng)R1為H，所述化合物為式Ia，其化學(xué)名稱為(1S,2S,3R,4S,5R,6R)-5-氨基-1-羥甲基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2,3,4-三醇。
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