[發明專利]利用微通道反應器連續制備中氮茚化合物的方法

有效

• 申請號: 201610108387.1
• 申請日: 2016-02-29
• 公開（公告）號: CN105646483B
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發明（設計）人: 陳芬兒;郭凱;吳妍;牛新文;熊方均;王海鋒;陶媛
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司31200
• 代理人: 陸飛,盛志范

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及制備喜樹堿藥物中間產物中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫中氮茚-8-甲酸甲酯的方法。

背景技術

喜樹堿(camptothecin，CPT)屬于萜類吲哚類抗腫瘤生物堿，目前已有兩種水溶性的喜樹堿衍生物拓樸替康和依諾替康獲得美國FDA批準用于臨床，治療卵巢癌和結腸癌等。中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫中氮茚-8-甲酸甲酯是喜樹堿類衍生物合成的關鍵中間體，現有制備方法采用批次反應，其操作繁瑣，反應條件不易控制，反應時間長，副產物多、成本高、污染環境大。

發明內容

本發明的目的在于提供一種產品質量好、副產物生成少、能耗低的連續制備中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫中氮茚-8-甲酸甲酯的方法。

本發明提供的連續制備中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫中氮茚-8-甲酸甲酯的方法，利用微通道反應器，以2-(吡咯烷-2-亞基)乙酸甲酯與3-氯戊-2-烯二酸二甲酯為原料，結合微通道反應器傳熱傳質效率優良、進料量可精確控制的優點，經環加成環反應得到所需的喜樹堿類衍生物合成的關鍵中間體中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫中氮茚-8-甲酸甲酯。與傳統的批次反應裝置相比，反應液的每一個點都能處于相同的物理環境和化學環境，減少副產物的生成，提升產品質量，降低能耗和廢棄物排放。可促進產品的快速規模化生產。

本發明方法的具體步驟如下：

（1）將2-(吡咯烷-2-亞基)乙酸甲酯與有機堿在溶劑中進行混合均勻；

（2）將步驟（1）的混合液，與3-氯戊-2-烯二酸二甲酯分別通過柱塞泵按照比例注入微通道反應器，進行反應；

（3）反應結束后反應液從微通道反應器流出，先進入冰水中，通過分離、過濾，得到7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫中氮茚-8-甲酸甲酯粗品，再重結晶得到純品。

步驟（1）中，所述的有機堿可選自二乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、乙二胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶。

步驟（1）中，所述的溶劑可選自C₁-C₆醇類，四氫呋喃，二氧六環。

步驟（1）中，2-（吡咯烷-2-亞基）乙酸甲酯與有機堿的摩爾比為1:（0.5～4），優選1:（1～2）。

步驟（2）中，3-氯戊-2-烯二酸二甲酯與步驟（1）中的混合物流量體積比為1:（1～10），優選1:（3～7）。

步驟（2）中，所述的微通道反應器的內徑為0.5 mm～5.0 mm，優選0.5 mm～2.0 mm；反應溫度為0～50℃，優選10～30℃；反應時間為0.5～4 h，優選0.5～2 h。

本發明可采用現有技術中的微通道反應器，可自行組裝或者從市場上直接購買。

本發明與現有合成方法相比具有如下優點：反應效率高，副產物少，反應時間短，成本低，產品收率高且產品純度高，反應三廢污染少，利于環境保護。

附圖說明

圖1為本發明的反應路線示意圖。

具體實施方式

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的內容僅用于說明本發明，而不應當限制權利要求書中所詳細描述的本發明。

以下實施例所使用的微通道反應器型號為EHRFELD slit-plate mixer（反應器體積為20 mL；反應器內徑為2.0 mm）或Vapourtec R4/R2+（反應器體積為10 mL；反應器內徑為1.0 mm）。

實施例1～15