[發明專利]一種西他沙星的合成方法

有效

• 申請號: 201610106386.3
• 申請日: 2016-02-26
• 公開（公告）號: CN105669646B
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 曹龍祥;董自波;牛犇;邵建國;李萍;丁小華
• 申請（專利權）人: 濟川藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及一種西他沙星的合成方法。

背景領域

西他沙星（sitafloxacin hydrate）化學名為7-[(7S)-7- 氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8- 氯-6- 氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，具有殺菌作用，用于治療嚴重難治性感染性疾病。西他沙星能抑制細菌DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ，對該兩種酶的抑制作用較其他喹諾酮類強。 此外，西他沙星對喹諾酮類耐藥菌的酶也顯示了強抑制作用。由于結構中含有一個順式氟環丙胺基團，而具有良好的藥代動力學特性，并可以減輕不良反應，其體外抗菌活性較大多數同類藥物明顯增強。西他沙星在治療真菌感染方面也有潛力。動物毒性研究表明該化合物沒有其他4-喹諾酮類藥物所常見的中樞神經系統不良反應。

現有文獻報道如EP0341493、US5587386中提到西他沙星的合成路線有多條，這些合成路線在實際生產中，收率普遍較低。在后續質量研究過程中發現，現有技術中的合成方法所得的西他沙星中的存在一定的以下異構體：

西他沙星（SRS）

SSR-異構體（DU-6856）

RRS-異構體（DU-6857）

異構體-RSR

這些異構體的結構與極性與西他沙星極其相近，在進一步精制過程中不易除去，從而對西他沙星制劑的安全性產生直接影響。

發明內容：

鑒于上述現有技術中問題，本發明提供一種高產率，高純度的西他沙星的制備方法。該方法具體步驟如下：

1）向反應容器中加入三氟乙酸、三氯甲烷，降溫至0～5℃，加入原料I的苯甲醚溶液，控溫0℃～5℃，攪拌0.5-2h，升溫至25～30℃，攪拌0.5-1h，減壓濃縮至干，殘留物中加入堿液調節pH至11-12，用有機溶劑萃取，取有機層；水相繼續用鹽酸調節pH至6.5-7.5，用相同有機溶劑萃取，取有機相。合并有機層，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸餾濾液得西他沙星粗品。

2）向步驟1）中所得西他沙星粗品中加入水、氨水、乙醇加熱至溶解，減壓蒸餾出10-50%體積的溶劑，降溫至室溫，攪拌析晶，抽濾，水洗濾餅，減壓干燥得西他沙星。

所述的原料I與三氟乙酸的質量(g)體積(L)比為60-300:1；

所述的三氟乙酸與三氯甲烷的體積之比為10-20:1；

所述的原料I苯甲醚溶液的濃度不限，優選為0.01mol/L至飽和溶液；

所述的堿液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉溶液中的一種；堿液的濃度優選為0.1-1mol/L；

所述的有機溶劑為三氯甲烷、正己烷、正庚烷中的一種，優選為三氯甲烷；有機溶劑每次用量為相應水相體積的20-100%；

所述原料I與步驟2）中的水、氨水、乙醇的質量(kg)體積(L)比為1:10-30:0.2-3:10-30。

與傳統方法相比，本發明的技術方案具有以下進步性：

1）本發明技術方案所得西他沙星產率高，可達90%以上，純度可達99%以上（HPLC檢測：外標法，色譜條件：流動相：0.5%磷酸（用三乙胺調節pH2.5）:乙腈＝80：20；色譜柱： C8 150*4.6mm；檢測波長：295nm；柱溫：40℃；流速：1.0mL/min），符合制劑用質量標準。

2）本發明技術方案所得西他沙星中的SSR、RRS及RSR異構體含量低，均低于0.1%，符合ICH的相關規定，可直接進行制劑生產。

具體實施方式：

以下內容是結合具體的優選實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限于這些說明。對于本發明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發明的保護范圍，本發明用到、但未進行說明的技術和指標部分，均為現有技術。