[發明專利]一種可工業化大生產富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法

在審

• 申請號: 201610106069.1
• 申請日: 2016-02-26
• 公開（公告）號: CN105622671A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 盧曉露;陳文彪;鄭輝
• 申請（專利權）人: 廣東京豪醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種可工業化大生產富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，通過以下 步驟實現：

第一步：將N,N-二甲基甲酰胺、（R）-9-2-（羥丙基）腺嘌呤和堿性催化劑，攪拌，滴加對 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，薄層TLC檢測反應完全，加入酸性試劑，調節pH值至6.5～7.5， 加入二氯甲烷回流，分離提取，過濾，減壓蒸餾，得(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺 嘌呤；堿性催化劑可為：叔丁醇鎂；

第二步：將(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入反應容器中，加入氫溴酸 水解，回流，薄層TLC檢測反應完全，減壓蒸餾，加入二氯甲烷和水，分離提取，堿性試劑調節 pH值至2.0~3.5，降溫析晶，過濾，得替諾福韋粗品，加入水，溶解，降溫析晶，過濾，得替諾福 韋精品，減壓干燥，得替諾福韋；堿性試劑可為氫氧化鎂、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鈉；

第三步：將替諾福韋加入N-甲基吡咯烷酮和縛酸劑反應，攪拌，加熱，滴加氯甲基異丙 基碳酸酯，保溫攪拌反應，TLC檢測反應完全，加入乙酸乙酯，過濾，用乙酸乙酯洗滌，濾液加 入適量水洗滌，加入無水硫酸鈉脫水，過濾，濾液經減壓蒸餾，得替諾福韋二吡呋酯油狀物； 縛酸劑可為三乙胺、乙二胺；

第四步：將替諾福韋二吡呋酯油狀物加入異丙醇和富馬酸，升溫使其溶解，冷卻析晶， 過濾，濾餅用適量異丙醇洗滌，得富馬酸替諾福韋二吡呋酯。