[發明專利]一種可工業化大生產富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法

在審

• 申請號: 201610106069.1
• 申請日: 2016-02-26
• 公開（公告）號: CN105622671A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 盧曉露;陳文彪;鄭輝
• 申請（專利權）人: 廣東京豪醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種用于艾滋病和乙肝治療領域的醫藥原料富馬 酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種新型口服廣譜抗病毒藥，是替諾福韋的酯類前體 藥物，屬于新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，化學名稱為5-(((1R)-2(6-氨基-9H-嘌呤-9- 基)-1-甲基乙氧基)甲基)-2，4，6，8-四氧-5-磷雜壬二酸二異丙酯-5-氧化物富馬酸鹽，英 文名稱tenofovirdisoproxilfumarate。本品經口服后水解為替諾福韋，然后被細胞激酶 磷酸化，生成具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二磷酸，后者與5’-三磷酸脫氧腺甘酸競 爭，參與病毒DNA的合成，進入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基團，因而導致DNA延長受阻，進而 阻斷病毒的復制。SFDA于2008年6月18日批準富馬酸替諾福韋二吡呋酯片在中國進口注冊。 目前在國內被列為國家免費艾滋病抗病毒治療二線藥物。

現有已申請或公開的富馬酸替諾福韋二吡呋酯專利中，合成工藝較為復雜，收率 較低，環境污染大，不合適工業化大生產。

發明內容

為了克服現有技術中的不足，本發明提供了一種可工業化大生產富馬酸替諾福韋 二吡呋酯的制備方法，提高富馬酸替諾福韋二吡呋酯的純度和收率，能滿足工業化大生產 的需要。

本申請發明人通過大量的實驗，不斷的摸索，通過四個步驟實現富馬酸替諾福韋 二吡呋酯的制備和純化，所采用的技術方案為：先以(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤為原料，與 對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯烷基化生成(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，加 氫溴酸使(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脫乙基制得替諾福韋，再與氯甲基異 丙基碳酸酯反應，后處理后使之與富馬酸絡合得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

合成工藝路線如下：

合成步驟如下：

第一步：將N,N-二甲基甲酰胺、（R）-9-2-（羥丙基）腺嘌呤和堿性催化劑，攪拌，滴加對 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，薄層TLC檢測反應完全，加入酸性試劑，調節pH值至6.5～7.5， 加入二氯甲烷回流，分離提取，過濾，減壓蒸餾，得(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺 嘌呤。堿性催化劑可為：叔丁醇鎂。

第二步：將(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入反應容器中，加入氫 溴酸水解，回流，薄層TLC檢測反應完全，減壓蒸餾，加入二氯甲烷和水，分離提取，堿性試劑 調節pH值至2.0~3.5，降溫析晶，過濾，得替諾福韋粗品。加入水，溶解，降溫析晶，過濾，得替 諾福韋精品。減壓干燥，得替諾福韋。堿性試劑可為氫氧化鎂、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鈉。

第三步：將替諾福韋加入N-甲基吡咯烷酮和縛酸劑反應，攪拌，加熱，滴加氯甲基 異丙基碳酸酯，保溫攪拌反應，TLC檢測反應完全，加入乙酸乙酯，過濾，用乙酸乙酯洗滌，濾 液加入適量水洗滌，加入無水硫酸鈉脫水，過濾。濾液經減壓蒸餾，得替諾福韋二吡呋酯油 狀物。縛酸劑可為三乙胺、乙二胺。

第四步：將替諾福韋二吡呋酯油狀物加入異丙醇和富馬酸，升溫使其溶解，冷卻析 晶，過濾，濾餅用適量異丙醇洗滌，得富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

本發明與現有技術相比的優點在于：對關鍵中間體PMPA(泰諾福韋)的制備方法進 行了改革，既減少了污染，又降低了成本。經過研究我們工藝路線使用氫溴酸作為脫乙基磷 酸酯原料。氫溴酸易于購買方便運輸，實際使用效果理想，產品收率高。催化劑使用了性質 柔和且已經工業化的叔丁醇鎂，反應轉化率高，提高了收率。新工藝只經過四步合成，使得 操作簡化，減少了污染，收率提高，成本降低；合成工藝創新，得到新晶形，已申請專利。

具體實施方式

實施例1：（1）(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備