[發明專利]CETP抑制劑的合成與用途

有效

• 申請號: 201610102917.1
• 申請日: 2016-02-23
• 公開（公告）號: CN107098946B
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 孫宏斌;常永志;趙文峰;溫小安;柳軍
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P3/06;A61P9/10;A61P9/00;A61P3/00
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 姜海榮

本發明公開了CETP抑制劑的合成與用途；所述衍生物如式I的化合物。藥效學實驗表明，本發明式I化合物對CETP具有較好的抑制效果，已達到納摩爾級別；其次，式I化合物的基本母核來源于天然產物中的五環三萜，原料價廉易得，在成藥的安全性上較普通的小分子化合物風險更小，具有更高的應用開發價值。因此，本發明式I化合物可以用于制備抗高脂血癥、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病藥物。本發明還提供了式I化合物的制備方法。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及新型五環三萜類衍生物及其制備方法與在制藥中的用途，尤其涉及五環三萜類衍生物作為CETP抑制劑在預防和治療動脈粥樣硬化及高脂血癥中的用途。

背景技術

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)易發生在大、中動脈，如心臟血管，引起供血組織缺血缺氧，出現如冠心病、心肌梗塞以及外周血管病等臨床癥狀和體征，它是產生心血管疾病的主要病理基礎。高脂血癥是促進動脈粥樣硬化和危及人類健康的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的主要危險因素之一，降低血脂可以降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生率。

大量流行病學研究表明，AS的發生與血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平呈負相關，而與血漿中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以及極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)水平呈正相關(N.Engl.J.Med..1989，321：1311；Circulation 1992，85：2025)。HDL一方面可以抑制膽固醇酯在巨噬細胞內累積，阻止其轉化為泡沫細胞；另一方面它可以將動脈粥樣硬化斑塊內泡沫細胞里膽固醇轉運至肝臟分解，從而促進膽固醇逆轉運(RCT)過程，防止AS的形成。

1985年，Koizumi等發現一個因基因突變至膽固醇酯轉移蛋白(CETP)缺乏的家系，HDL水平升高，同時冠心病發病率明顯下降，并且發現如果抑制CETP活性，能有效提高血漿內HDL-C的水平，因此抑制CETP活性成為治療動脈粥樣硬化的新靶點。CETP是由476個氨基酸組成的一種疏水性的血漿糖蛋白，它是RCT過程中的關鍵酶之一，將膽固醇酯(CE)由抗動脈粥樣硬化作用的HDL顆粒轉運至促動脈粥樣硬化形成的LDL及VLDL顆粒，同時將甘油三酯從LDL及VLDL逆向轉運給HDL，凈效應是提高了LDL-C水平，降低了HDL-C水平(J.LipidRes.1993，34：1225)。此外，CETP也介導膽固醇酯轉運至巨噬細胞形成泡沫細胞，因此是一個致動脈粥樣硬化的重要因子。所以當CETP受到抑制時，apoA-I和apoA-II的分解代謝受阻，HDL水平升高，加速了膽固醇通過HDL向肝臟轉運，降低了As及高脂血癥形成的風險。

自上20世紀90年代至今，輝瑞、羅氏、默克和禮來等大型制藥公司在開發以CETP為靶標的降脂藥物領域展開了激烈競爭，并報道了大量不同結構類型的小分子CETP抑制劑，但到目前為止世界范圍內還沒有一種CETP抑制劑成功上市，Pfizer公司的Torcetrapib由于嚴重的不良反應，如頭痛、血壓升高及心血管毒性，且致死率高于對照組，其III期臨床試驗在2006年底被迫終止。而Roche的Dalcetrapib由于“缺乏有意義的臨床療效”，其III期臨床試驗在2012年終止。Eli Lilly公司的Evacetrapib由于仍舊不能有效減少心腦血管不良事件發生于2015年10月終止III期臨床試驗。目前處在臨床三期試驗階段的CETP抑制劑只有Merck公司的Anacetrapib，其結果預計在2017年內完成，但其是否能真正改善的膽固醇水平、降低心血管疾病的風險仍然未知。因此，臨床上迫切需要開發安全、有效、可控的新型CETP小分子抑制劑。

綜上所述，CETP是高脂血癥及動脈粥樣硬化等心血管疾病的重要治療靶點，其抑制劑具有重要的開發價值。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于設計、合成新型的含有五環三萜骨架的CETP抑制劑，以開發療效好、副作用小的抗高脂血癥及動脈粥樣硬化藥物。

本發明公開了一系列齊墩果酸或熊果酸衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，所述衍生物如通式I的化合物：