[發明專利]CETP抑制劑的合成與用途

有效

• 申請號: 201610102917.1
• 申請日: 2016-02-23
• 公開（公告）號: CN107098946B
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 孫宏斌;常永志;趙文峰;溫小安;柳軍
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P3/06;A61P9/10;A61P9/00;A61P3/00
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 姜海榮

1.熊果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I-5化合物表示：

。

2.如權利要求1所述衍生物的制備方法，如下反應式：

具體包括下列步驟：

步驟一：

室溫下，將熊果酸芐酯II-2 200mg溶于無水吡啶3mL中，先后加入丁二酸酐V-2 180mg與4-二甲氨基吡啶45mg，升溫至130℃，回流7小時；將反應液降至室溫，分別加水20mL與二氯甲烷10mL，先用1.0M鹽酸10mL x 2洗滌，然后有機相依次用水以及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干有機相得粗品，經硅膠柱層析得白色固體丁二酸齊墩果酸芐酯單酯III-5；所述硅膠柱的流動相為石油醚∶乙酸乙酯=5∶1；

步驟二：

將化合物III-5 100mg溶于干燥的氯化亞砜2mL中，室溫攪拌2小時，蒸除反應液中剩余的氯化亞砜，再溶于無水二氯甲烷1mL備用；將中間體VI63mg溶于無水二氯甲烷，將反應液降至0℃，先加入三乙胺45mg，再將上述制得的化合物III-5的酰氯溶液慢慢滴入反應液，滴畢，移至室溫攪拌5小時；向反應液中加入5mL二氯甲烷，依次用 1.0M鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水以及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干有機相得粗品，經硅膠柱層析得白色固體3β-(3-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基-12-熊果烯-28-酸芐酯IV-5；所述硅膠柱的流動相為石油醚∶乙酸乙酯=4∶1

步驟三：

將化合物IV-5 100mg溶于甲醇2mL與四氫呋喃2mL的混合溶劑中，加入20％氫氧化鈀/碳 20mg，通入氫氣，室溫攪拌16小時；硅藻土過濾，濾餅分別用甲醇5mL與二氯甲烷5mL洗滌，蒸干濾液得粗品，經硅膠柱層析得白色固體3β-(3-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)氨基)-4-氧代 丁酰基)氧基-12-熊果烯-28-酸I-5；所述硅膠柱的流動相為二氯甲烷∶甲醇=100∶1。

3.如權利要求1所述熊果酸衍生物在制備CETP抑制劑治療高血脂、動脈粥樣硬化代謝性疾病中的用途。

4.一種預防或治療高血脂、動脈粥樣硬化代謝性疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有如權利要求1所述式I-5化合物。

5.如權利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液或注射劑。