[發明專利]一種吡咯并嘧啶類化合物的制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610100165.5
• 申請日: 2016-02-23
• 公開（公告）號: CN107098908B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 劉娜;包麗霞;魏哲鵬;周裕峰;榮彬;趙立輝;肖飛
• 申請（專利權）人: 欣凱醫藥科技（上海）有限公司;欣凱醫藥化工中間體（上海）有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P29/00;A61P19/02;A61P37/02;A61P25/00;A61P37/06;A61P3/10;A61P1/00;A61P1/16;A61P17/06;A61P17/00;A61P27/02;A61P37/08
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;劉真真

本發明提供了一種吡咯并嘧啶類化合物的制備方法和應用，具體地，本發明提供了一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及含有該化合物或鹽的藥物組合物，其制備方法及其作為免疫抑制劑的應用。

技術領域

本發明涉及一種吡咯并嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及含有該化合物或鹽的藥物組合物，其制備方法及其作為免疫抑制劑的應用。

背景技術

JAK1在多種細胞因子和生長因子信號傳導途徑中具有關鍵作用，JAK1失調會導致或有助于產生疾病或導致炎癥反應。例如，在類風濕關節炎中，白介素6的激活具有促炎效應，通過JAK1抑制直接或間接拮抗IL-6將會提供臨床益處。

相對于其他JAK激酶，JAK1的選擇性抑制劑對于較少選擇性的抑制劑具有多種治療益處。針對JAK2的選擇性而言，多種重要的細胞因子和生長因子通過JAK2傳導信號，包括例如促紅細胞生成素(EPO)和促血小板生成素(TPO)。如減少的TPO信號傳導將導致巨核細胞減少癥，并且可能會導致血小板減少癥。而對于JAK3的選擇性而言，JAK3激酶缺陷的患兒則可能患有嚴重聯合免疫缺陷病。本發明化合物是JAK抑制劑，并且大部分本發明化合物是JAK1選擇性抑制劑。JAK1選擇性抑制劑是相對于其他Janus激酶優選抑制JAK1活性的化合物。

因此，本領域迫切需要研發出一種具有特異性免疫抑制活性的化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種結構新穎的JAK1酶選擇性抑制劑、及其制法和應用。

本發明第一方面，提供一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R₁選自下組：H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10環烷基、取代或未取代的C4-C10雜環基、取代或未取代的C1-C10雜芳基、-R_aC(O)R_b、-R₁’-NR_cC(O)R_b、和-R₁’-N＝CR_cR_b；且所述的取代指具有一個或多個選自下組A1的取代基：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10環烷基、取代或未取代的C4-C10雜環基、取代或未取代的C1-C10雜芳基、鹵素、-NH₂、-OH和-CN；

各R_a、R_b各自獨立地選自下組：氫、-CN、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C3-C8炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10環烷基、取代或未取代的C4-C10雜環基、和取代或未取代的C1-C10雜芳基，且所述的取代指具有一個或多個選自下組A2的取代基：鹵素、氨基、硝基、-OH、-CN、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；

R_c為H或C1-C3烷基；

R₁’為苯基或環己基；

其中，所述的C4-C10雜環基和C1-C10雜芳基分別獨立地具有1-3個選自N、O和S的雜原子。

在另一優選例中，R_b為取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、或取代或未取代的C4-C10雜環基，并且所述的取代指具有一個或多個選自下組A4的取代基：鹵素、-OH、-CN；所述的C4-C10雜環基具有1-3個選自N、O和S的雜原子。

在另一優選例中，所述式I化合物選自如下式I-b或I-c化合物：